Nachrichten 11.03.2018

Erfolg mit PCSK9-Hemmer: Wird LDL-Senkung unter 50 mg/dl neuer Standard?

Erneut zeigt eine große klinische Studie den Nutzen einer starken LDL-Senkung mit einem PCSK9-Inhibitor. Alirocumab reduzierte bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom die Rate kardiovaskulärer Komplikationen und verbesserte die Überlebenschancen.

Die bei der Jahrestagung 2018 des „American College of Cardiology“ präsentierten Ergebnisse der ODYSSEY OUTCOMES-Studie legen nahe, dass bei KHK die bisherigen Zielwerte des LDL-Cholesterin von unter 70 mg/dl noch nicht optimal sind. Deutlich wird: LDL-Werte über der 100-mg/dl-Grenze, wie sie hierzulande noch bei vielen Koronarpatienten üblich sind, sind bei manifester KHK nicht mehr tolerabel.

ACS-Patienten unter maximaler Statintherapie

Die Fragestellung der ODYSSEY OUTCOME-Studie lautete: Kann eine Absenkung des LDL-Cholesterins auf Werte von 25–50 mg/dl  durch Behandlung mit dem PCSK9-Inhibitor Alirocumab bei Patienten mit kurz zurückliegendem akutenKoronarsyndrom, die LDL-Werte über 70 mg/dl trotz Therapie mit Statinen in maximal tolerierter Dosis aufweisen, die Morbidität und die Mortalität reduzieren?

Ja, das geht, so die Antwort von Studienleiter Prof. Gabriel Steg, Hopital Bichat der Universität Paris Diderot. In der placebokontrollierten Studie mit fast 19.000 Patienten reduzierte die Alirocumab-Behandlung über im Schnitt 2,8 Jahre das Risiko für Herztod, Herzinfarkt, Schlaganfall und instabile Angina (primärer Endpunkt). Die relative Risikosenkung betrug 15 % und entsprach damit exakt den Erwartungen.

Verhindert wurden insbesondere Infarkte und Insulte. „Je länger die Patienten behandelt wurden, desto effektiver wurden klinische Komplikationen verhindert“, sagte Steg.  

Hauptergebnisse

Gesamte Kohorte

Endpunkt, n (%)

Alirocumab
(n=9.462)

Placebo
(n=9.462)

ARR

NNT

HR (95%-KI)

Log-rank p-Wert

MACE

903 (9,5)

1052 (11,1)

1,6 %

64

0,85 (0,78; 0,93)

0,0003

Tod jeglicher Ursache

334 (3,5)

392 (4,1)

0,6 %

167

0,85 (0,73; 0,98)

0,026*

Patienten mit Ausgangswert LDL-C 100 mg/dl

Endpunkt, n (%)

Alirocumab
(n=2.814)

Placebo
(n=2.815)

ARR

NNT

HR (95%-KI)

 

MACE

324 (11,5)

420 (14,9)

3,4%

29

0,76 (0,65–0,87)

 

Tod jeglicher Ursache

114 (4,1)

161 (5,7)

1,7%

60

0,71 (0,56–0,90)

 

Primärer Endpunkt getroffen, Gesamtmortalität reduziert

Reduziert wurde auch die Gesamtmortalität, nicht jedoch die kardiovaskuläre Mortalität. Die Behandlung wurde gut vertragen, Probleme bezüglich der Sicherheit waren nicht zu erkennen. Häufigste Nebenwirkung waren seltene Reizungen an der Einstichstelle bei 3,8 % der Patienten. 

Sicherheit

Ereignis

Alirocumab
(n=9.451)

Placebo
(n=9.443)

Verschlechterung des Diabetes oder diabetische Komplikationen: Patienten mit Diabetes zu Beginn, n/N (%)

506/2.688 (18,8)

583/2.747 (21,2)

Neu aufgetretener Diabetes; Patienten ohne Diabetes zu Beginnpts, n/N (%)

648/6.763 (9,6)

676/6.696(10,1)

Generelle allergische Reaktionen, n (%)

748 (7,9)

736 (7,8)

Störungen der Leber, n (%)

500 (5,3)

534 (5,7)

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, n (%)*

360 (3,8)

203 (2,1)

Neurokognitive Störungen, n (%)

143 (1,5)

167(1,8)

Katarakte, n (%)

120 (1,3)

134 (1,4)

Hämorrhagischer Schlaganfall, n (%)

9 (<0,1)

16 (0,2)

*HR vs. placebo 1.82 (95%-KI 1,54; 2,17)

Fünf Konsequenzen für die Praxis

Für den renommierten Kardiologen Prof. Valentin Fuster, Mount Sinai Hospital in New York, haben diese Ergebnisse der Studie fünf klare Konsequenzen:

  1. Die klinische Praxis wird sich verändern. Die Bemühungen, KHK-Patienten vor weiteren vaskulären Komplikationen zu schützen, dürfen bei erreichten LDL-Werten zwischen 70 und 100 mg/dl nicht aufhören.
  2. Die Dimension der klinischen Verbesserung ist bemerkenswert: 15%ige Senkung des relativen Risikos für Koronartod, Herzinfarkt, Schlaganfall oder instabile Angina (9,5 vs. 11,1%) im Gesamtkollektiv. 24%ige relative Risikosenkung (11,5 vs. 14,9 %) bei Patienten mit LDL-Werten > 100 mg/dl zu Studienbeginn nach Ergebnissen einer Post-hoc-Analyse.
  3. Auch die Überlebensaussichten verbessern sich: Das relative Mortalitätsrisiko verringerte sich im Gesamtkollektiv um 15% (3,5 vs. 4,1%; p=0,026). Bei Patienten mit LDL-Werten > 100 mg/l sank es um 29 % (4,1 vs. 5,7).
  4. Die aktuellen LDL-Zielwerte von unter 70 mg/dl sind noch zu hoch. Besser ist ein Bereich zwischen 25 und 50 mg/dl.
  5. PCSK9-Inhibitoren werden zu den aktuellen Preisen in vielen Ländern gar nicht oder nur sehr eingeschränkt erstattet. Der Zugang der Patienten zu diesen Medikamenten muss verbessert werden. Gefordert sind die Hersteller und die Gesundheitsbehörden – es muss ein Kompromiss gefunden werden im Sinne der Patienten.

Die ODYSSEY OUTCOME-Studie ist nach der FOURIER-Studie mit Evolocumab die zweite große Studie, die nachweist, dass eine Senkung des LDL-Cholesterins in einen Bereich von 25–50 mg/dl die Prognose von KHK-Patienten verbessert. Die Ergebnisse beider Studien sind mit einer relativen Risikoreduktion von 15 % für den primären Endpunkt sehr ähnlich. Beide PCSK9-Inhibitoren sind klinisch sehr sorgfältig untersucht worden, sie senken potent das LDL-Cholesterin und sind dabei sicher und gut verträglich. Experten wie Prof. Steg gehen nicht davon aus, dass relevante Unterschiede bestehen.

Vergleich der Studien ODYSSEY OUTCOMES und FOURIER 

Dennoch weisen die Studien ODYSSEY-OUTCOMES und FOURIER einige Unterschiede auf:

  • Die 18.924 ODYSSEY-Patienten hatten ein akutes Koronarsyndrom im Vorjahr, die 27.564 FOURIER-Patienten eine stabile KHK (nur 20 % hatten ein ACS im Vorjahr).
  • Die durchschnittliche Behandlungsdauer war in der ODYSSEY-Studie mit 2,8 Jahren um ca. 7–8 Monate länger als in FOURIER. 44 % der ODYSSEY-Patienten war über 3 Jahre behandelt worden.
  • In der ODYSSEY-Studie wurde ein LDL-Zielbereich von 25–50 mg/dl angestrebt. Bei Patienten, deren LDL-Werte auf unter 25 mg/dl sanken, wurde die Dosis halbiert. Bei Werten unter 15 mg/dl wurde Alirocumab gegen Placebo ausgetauscht, was immerhin bei 7,7 % der Patienten der Fall war. Die meisten Patienten wurden letztlich mit der niedrigeren 75 mg/14 d-Dosis behandelt. In der FOURIER waren solche Titrationen nicht vorgesehen.
  • Mehr ODYSSEY-Patienten erhielten eine Hochdosis-Statin-Therapie als in der FOURIER-Studie.
  • In ODYSSEY wurde (in der ITT-Analyse) das LDL von im Schnitt 87 mg/dl auf 48 mg/dl nach einem Jahr gesenkt. In den Folgejahren stieg es wieder etwas an auf 66 mg/dl nach 4 Jahren. In der On-Treatment-Analyse lagen die Werte etwas niedriger.
  • In FOURIER sank das LDL von 92 auf 30 mg/dl. Die relative LDL-Reduktion gegenüber Placebo lag bei ODYSSEY im Bereich von 63 % (nach 4 Monaten) und 55 % (nach 4 Jahren), bei FOURIER etwas höher. Die Unterschiede dürften auf das Titrationsschema bei ODYSSEY zurückzuführen sein.
  • In ODYSSEY zeigte sich ein Effekt auf die Gesamtsterblichkeit, in FOURIER nicht. Dies könnte an der kürzeren Studiendauer oder an dem geringeren Risiko der FOURIER-Patienten gelegen haben. 

Diskutiert wurde, warum in ODYSSEY die Gesamtmortalität reduziert wurde, aber nicht die kardiovaskuläre Sterblichkeit. Aufgrund der notwendigen hierarchischen Endpunktauswertung gilt der p-Wert der nachgelagert analysierten Reduktion der Gesamtmortalität  mit 0,026 als statistisch „nominal“. Dazu kommentierte Prof. Steg: Bei einer globalen Studie, die in 1.315 Zentren in 57 Ländern durchgeführt wird, kann man nicht sicherstellen, dass die Todesursachen immer korrekt dokumentiert werden, wenn Patienten zuhause sterben. Den Tod sicher feststellen kann man aber überall.    

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Bildnachweise
DGK Herztage 2019 in Berlin/© daskleineatelier/Fotolia
TCT-Kongress 2019 in San Francisco/© Enrique / stock.adobe.com
ESC-Kongress 2019 in Paris/© 604371970 / Getty Images / iStock [M]