Eine von der FDA geforderte Sicherheitsstudie konnte die Bedenken bzgl. der kardiovaskuläre Sicherheit des Gichtmittels Febuxostat nur teilweise ausräumen. Überraschenderweise war die Sterblichkeit unter der Substanz deutlich höher als mit Allopurinol.

Die aktuell beim ACC-Kongress in Orlando vorgestellte randomisierte doppelblinde CARES-Studie brachte so manchen Experten in Erklärungsnot.  Einerseits konnte die  Nichtunterlegenheit des Gichtmittels Febuxostat bzgl. der kardiovaskulären Sicherheit im Vergleich zu Allopurinol bestätigt werden. Auf der anderen Seite war die Gesamtmortaliät wider erwartend unter Febuxostat um 22% und die kardiovaskuläre Sterblichkeit um 34% signifikant erhöht.

Erste Bedenken in Zulassungsstudien

Diese widersprüchlich erscheinenden Ergebnisse sorgten selbst beim dem Studienleiter Prof. William White für Ratlosigkeit. „Das Ergebnis war gänzlich unerwartet, und momentan wissen wir nicht, wie es zu erklären ist."  

Febuxostat ist ein selektiver Nicht-Purin-Hemmer der Xanthinoxidase, der seit 2009 zur Therapie der Hyperurikämie  zugelassen ist. Von der Einführung der Substanz erwartete man sich weniger Arzneimittelinteraktionen und Nebenwirkungen als unter Allopurinol, unter dem es bekanntlich zu allergischen Reaktionen und Störungen der Nierenfunktion kommen kann. Vor allem für Patienten mit Nierenerkrankungen stellt Febuxostat deshalb eine alternative Therapieoption dar.

FDA forderte Sicherheitsstudie

In den Zulassungsstudien kamen allerdings Bedenken bzgl. der kardiovaskulären Sicherheit auf. Unter Febuxostat kam es im Vergleich zu Placebo zu einer moderat erhöhten Rate an kardiovaskulären Ereignissen. Die US-amerikanische Zulassungsstudie FDA hat deshalb –so wie es auch bei Diabetesmedikamenten mittlerweile Pflicht ist – eine Studie gefordert, die den Nachweis erbringen sollte, dass die Substanz für Herzpatienten kein Risiko darstellt.

In der multizentrischen CARES-Studie sind 6.190 Gichtpatienten mit kardiovaskulären Begleiterkrankungen über im Mittel 2,5 Jahre bis maximal 6 Jahre lang entweder mit Febuxostat (40 mg/Tag)  oder mit Allopurinol (je nach Nierenfunktion 200–600 mg/Tag) behandelt worden. Nicht tödliche Herzinfarkte und Schlaganfälle, erneut wegen unstabiler Angina erforderliche Koronarinterventionen sowie kardiovaskuläre Todesfälle kamen in beiden Therapiearmen ähnlich häufig vor (10,8 vs., 10,4%; Hazard Ratio, HR: 1,03).

Die Nichtunterlegenheit von Febuxostat bzgl. des primären Endpunktes wurde damit belegt.

Allerdings war die Gesamtmortalität  in der mit Febuxostat behandelten Gruppe signifikant höher (7,8 vs. 6,4%, HR: 1,22), was hauptsächlich auf das vermehrte Auftreten kardiovaskulärer Todesfälle und hier im Besonderen auf die erhöhte Rate von plötzlichen Herztoden zurückzuführen ist (4,3 vs. 3,2%; HR: 1,34).  

Erhöhte Sterblichkeit bei gleichzeitiger NSAID-Gabe

Die erhöhte Sterblichkeit unter Febuxostat war sowohl in der Intention-to Treat-Analyse als auch in der On-Treatment-Auswertung zu sehen, in welcher nur die Ereignisse während der Behandlungszeit (bis zu 30 Tage nach Therapieende) berücksichtigt wurden. Im Übrigen haben sehr viele Patienten (45%) die Therapie vorzeitig abgebrochen, und zwar in beiden Behandlungsarmen vergleichbar häufig.

Die einzige Auffälligkeit, die die Analyse von Subgruppen zutage brachte, war, dass die Sterblichkeit bei Patienten, die Febuxostat erhalten haben, nur dann signifikant erhöht war, wenn sie gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID) eingenommen hatten oder keine routinemäßige ASS-Therapie erhalten haben. Es gebe Hinweise, dass es unter NSAID vermehrt zu Gichtanfällen komme, schreiben die Studienautoren in der zeitgleich im „New England Journal of Medicine“ erschienenen Publikation. Dies müsse trotzdem nicht bedeuten, dass es Arzneimittelinteraktionen mit Febuxostat gebe, so White.

Letztlich gibt es momentan also keine plausible Erklärung für die in der CARES-Studie zu beobachtende erhöhte Sterblichkeit unter Febuxostat. Auch in experimentellen Studien sei bisher keine kardiotoxische Wirkung der Substanz zu sehen gewesen, so White. Derzeit laufen weitere Sicherheitsstudien, von denen man sich mehr Klarheit erhofft.