Nachrichten 18.03.2019

Antikoagulation plus Plättchenhemmung nötig? Neue Studie zeigt, welche Kombi von Vorteil ist

Weniger ist mehr, eine duale besser als eine Triple-Therapie – dies scheint  in der antithrombotischen Therapie bei Patienten mit Vorhofflimmern, bei denen zuvor ein akutes Koronarsyndrom aufgetreten und/oder eine Koronarintervention nötig war, immer mehr zur Gewissheit zu werden. Argumente dafür liefert auch die AUGUSTUS-Studie.

Das Antikoagulans Apixaban plus ein P2Y12-Hemmer wie Clopidogrel – diese duale Kombination war in der  AUGUSTUS-Studie bei Patienten, bei denen wegen Vorhofflimmern, akutem Koronarsyndrom (ACS) und/oder perkutaner Koronarintervention (PCI) sowohl Antikoagulation als auch Thrombozytenhemmung  indiziert waren, die eindeutig beste Wahl unter vier Regimen. Sowohl eine duale Kombination mit dem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Warfarin als auch Triple-Kombinationen mit Hinzunahme von ASS schnitten im Vergleich dazu vor allem in puncto Sicherheit durchweg schlechter ab.

Im Vergleich zum VKA reduzierte Apixaban sowohl Blutungen als auch Klinikeinweisungen, während  ASS in der Triple-Kombination nur das Blutungsrisiko erhöhte, ischämische Ereignisse aber nicht signifikant reduzierte.

Suche nach Alternativen zur Triple-Therapie

In der AUGUSTUS-Studie ging es einmal mehr um die schwierige Frage nach der optimalen antithrombotischen Therapie bei KHK-Patienten mit  Vorhofflimmern und ACS/PCI. Streng genommen wäre bei ihnen eine antithrombotische Triple-Therapie aus ASS, einem P2Y12-Inhibitor wie Clopidogrel und – im Fall eines erhöhten Schlaganfallrisikos - einem Antikoagulans (Vitamin-K-Antagonist oder NOAK) indiziert. Das mit einer solchen Triple-Therapie assoziierte hohe Blutungsrisiko hat jedoch die Suche nach besser verträglichen dualen Kombinationen aus Antikoagulans und  Thrombozytenhemmer stimuliert.

Diesem Ziel diente auch die AUGUSTUS-Studie. In der im sogenannten 2x2 faktoriellen Design angelegten und aus vier Armen bestehenden Studie, an der 4,614 Patienten mit Vorhofflimmern und ACS/PCI beteiligt waren,  sind primär die Blutungsraten unter antithrombotischer Triple-Therapie (VKA oder Apixaban plus P2Y12-Hemmer  plus ASS) mit denen unter einer dualen Therapie  (VKA oder Apixaban plus P2Y12-Hemmer plus Placebo) bei KHK-Patienten mit akutem Koronarsyndrom und/oder perkutaner Koronarintervention (PCI) und gesichertem Vorhofflimmern verglichen worden. Im Fokus sekundärer Analysen stehen auch die Mortalitäts- und Hospitalisierungsraten. Als P2Y12-Hemmer erhielten die meisten Studienteilnehmer (92,6%) Clopidogrel.

Mehr Sicherheit durch duale Therapie

In Studien wie WOEST, PIONEER-AF und RE-DUAL-PCI  waren zuvor schon unterschiedliche „Mixturen“ aus Antikoagulans  plus nur einem Thrombozytenhemmer  (in der Regel wurde ASS weggelassen)  mit der klassischen Triple-Therapie (Vitamin-K-Antagonist plus ASS und Clopidogrel) verglichen worden. In WOEST war als  duales Regime eine Kombination aus Vitamin-K-Antagonist plus Clopidogrel, in PIONEER-AF eine Kombination aus Rivaroxaban  plus Clopidogrel  und in RE-DUAL-PCI eine Kombination aus Dabigatran plus P2Y12-Hemmer (Clopidogrel oder Ticagrelor) geprüft worden.

In allen Studien zeigte sich, dass die Blutungsraten unter dualer antithrombotischer Therapie signifikant niedriger waren als unter der Triple-Therapie.  im Hinblick auf die  Inzidenz ischämischer  Ereignisse  wurden keine relevanten Unterschiede beobachtet. Eine Metaanalyse  hat mittlerweile  – auf entsprechend soliderer  Datenbasis – die Ergebnisse der Einzelstudien bestätigt.

AUGUSTUS: Apixaban plus P2Y12-Hemmer die beste Kombi

AUGUSTUS liegt auf der gleichen Linie. Die Rate an schwerwiegenden (ISTH-Kriterien) und klinisch relevanten, aber weniger schweren Blutungen (primärer Endpunkt) war im Verlauf von sechs Monaten unter Apixaban signifikant niedriger als unter Warfarin (10,5% vs. 14,7%; Hazard Ratio  0,69; p < 0,0001). Die zusätzliche ASS-Gabe  war in dieser Zeit im Vergleich zu Placebo mit einer signifikanten Zunahme entsprechender Blutungen assoziiert  (16,1% vs. 9,0%; HR 1,89; p < 0,0001).

Im Vergleich zum VKA Warfarin  war die Rate an Todesfällen und Klinikeinweisungen unter  Apixaban signifikant um 17% niedriger  (23,5% vs. 27,4%; HR 0.83; p = 0,002). Ausschlaggebend dafür war eine niedrigere Hospitalisierungsrate unter Apixaban (22,5% vs. 25,3%). Im Hinblick auf ischämische Ereignisse  (Schlaganfall, Myokardinfarkt, Stentthrombosen und notfallmäßige Revaskularisation) bestand kein relevanter Unterschied zwischen beiden Gruppen.

Beim ASS/Placebo-Vergleich ergaben sich im Hinblick auf Todesfälle und Rehospitalisierungen ähnliche Inzidenzraten (26,2% vs. 24,7%). Die Inzidenzrate für diese Ereignisse war unter Triple-Therapie mit VKA, P2Y12-Hemmer plus ASS am höchsten (27,5%), unter dualer Therapie mit Apixaban plus P2Y12-Hemmer an niedrigsten (22,0%).

Was folgt für die Praxis?

Auch die AUGUSTUS-Ergebnisse stützen die Einschätzung, dass die meisten Patienten mit Vorhofflimmern, die als koronaren Schutz eine Thrombozytenhemmung benötigen, mit einer dualen Kombination aus Antikoagulation und Clopidogrel sicher behandelt werden können. In Sachen Antikoagulation spricht dabei heute alles für die Wahl eines Nicht-Vitamin-K-abhängigen Antikoagulans (NOAK). Ob ASS generell als Kombinationspartner aus dem Spiel ist, ist dagegen noch fraglich. In allen neueren Studien war der Verzicht auf ASS zumindest mit einer geringen numerischen Zunahme ischämischer Ereignisse assoziiert. Die statistische Teststärke (power) dieser Studien einschließlich AUGUSTUS reicht aber nicht aus, um eine Risikozunahme definitiv zu bestätigen oder auszuschließen.  Wenn eine zusätzliche Therapie mit ASS etwa bei Patienten mit komplexeren Koronarläsionen und erhöhtem thrombotischen Risiko erwogen wird, muss eine mögliche  moderate Reduktion ischämischer Ereignisse gegen eine vermutlich relativ stärkere Zunahme von schwerwiegenden Blutungen – siehe AUGUSTUS - abgewogen werden.

Literatur

Vorgestellt  in der Sitzung “Late-breaking Clinical Trials 3” beim Kongress des American College of Cardiology (ACC), 16. – 18. März 2019, New Orleans

Lopes R.D. et al. on behalf of the AUGUSTUS Investigators. Antithrombotic Therapy After Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2019; online 17. März

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