In der Theorie klingt die Strategie plausibel: Non-Responder auf Clopidogrel mittels Gentest ausfindig zu machen und nur diese mit einem alternativen Plättchenhemmer zu behandeln. In einer beim ACC-Kongress präsentierten Studie hat sich dieses Vorgehen jedoch als nicht wirklich vorteilhaft erwiesen.  

Etwa 30% der Herzinfarktpatienten sprechen auf Clopidogrel nur unzureichend an. Der Grund ist eine Loss-of-Function-Mutation in dem Isoenzym CYP2C19, welches für die Metabolisierung des Prodrugs in den aktiven Metaboliten des Plättchenhemmers zuständig ist (CYP2C19*2 oder *3).

Clopidogrel weltweit der am häufigsten verschriebene P2Y12-Inhibitor

Clopidogrel sei aktuell noch immer der weltweit am häufigsten verschriebene P2Y12-Inhibitor bei Patienten, die einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterzogen wurden, berichtete Prof. Naveen L. Pereira, Mayo Clinic in Rochester, bei einer virtuell übertragenen Late-Breaking-Clinical-Trial-Session im Rahmen des ACC-Kongresses. Und das obwohl die Leitlinien Ticagrelor und Prasugrel u.a. aufgrund ihres einheitlicheren Ansprechens klar präferieren. Nachteil der potenteren P2Y12-Inhibitoren ist allerdings das damit einhergehende höhere Blutungsrisiko.

Strategie: Erst auf Clopidogrel-Resistenz testen

Wäre es dann nicht sinnvoll, nur jene Patienten mit Ticagrelor oder Prasugrel zu behandeln, die eine Clopidogrel-Resistenz aufweisen und alle anderen Clopidogrel zu verabreichen?

Ein solches individualisiertes Vorgehen haben Pereira und Kollegen im Rahmen der TAILOR-PCI-Studie getestet. Insgesamt 5.302 Patienten mit akutem Koronarsyndrom oder stabiler KHK sind nach einer PCI randomisiert zwei Gruppen zugeteilt worden:

• In der konventionellen Gruppe erhielten alle Patienten 12 Monate lang Clopidogrel (75 mg/Tag) in Kombination mit ASS ohne vorherige Resistenztestung.  
• In der genbasierten Gruppe bekamen die Patienten nur dann Clopidogrel, wenn sie nach Genotypisierung kein CYP2C19*2 oder *3-Loss-of-Function-Allel aufwiesen. Die anderen erhielten stattdessen Ticagrelor (90 mg zweimal täglich) in Kombination mit ASS.

Unterschied im primären Endpunkt nicht signifikant

Zwölf Monate später wurde auch in der konventionellen Gruppe auf eine Clopidogrel-Resistenz getestet.

Berücksichtigt wurden in der primären Analyse in beiden Gruppen nur jene Patienten, die eine Clopidogrel-Resistenz aufwiesen: also 946 Patienten in der konventionellen Gruppe, die trotz zunächst nicht bekannter Resistenz 12 Monate Clopidogrel bekommen haben, und 903 Patienten in der genbasierten Gruppe, die wegen einer initial festgestellten Clopidogrel-Resistenz Ticagrelor erhalten haben.

Innerhalb von 12 Monaten kam es bei den Patienten mit der individualisierten Strategie (alle Ticagrelor) zwar numerisch zu weniger Ereignissen des primären Endpunkts – ein Komposit aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, erneuter Ischämie und Stentthrombose – als bei den Patienten, die konventionell behandelt worden sind (alle Clopidogrel): mit einer Ereignisrate von 4,0% versus 5,9%.

Das Risiko war relativ um 34% geringer (adjustierte Hazard Ratio, HR: 0,66; p=0,056). Doch dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die Blutungsrate war in beiden Gruppen vergleichbar.

Relevante Risikoreduktion in den ersten 3 Monaten

Einzig eine Posthoc-Analyse, in der nur die ersten drei Monate berücksichtigt wurden, ergibt ein statistisch positives Ergebnis: mit einer relativen Risikoreduktion von fast 80% (HR: 0,21; p=0,001). In der frühen Phase nach der Prozedur sei somit eine relevante Risikoreduktion durch die genbasierte Strategie zu sehen, kommentierte Prof. Roxana Mehran vom Mount Sinai Hospital in New York die Studienergebnisse im Anschluss an die Präsentation.   

Präspezifizierter Endpunkt zu ambitioniert

Nach Ansicht von Mehran ist die Studie an dem ambitionierten präspezifizierten Endpunkt gescheitert. Die Studienautoren sind von einem mindestens 50%igen Behandlungseffekt (Reduktion der Ereignisrate von 6% auf 3%) ausgegangen und haben die Studie entsprechend aufgesetzt.  

Nun bleibt abzuwarten, ob sich im geplanten erweiterten Studien-Follow-up doch noch ein statistisch signifikanter Nutzen einer genbasierten Antiplättchentherapie herauskristallisiert.