Antientzündliche Medikamente sind bei Herzpatienten bereits erfolgreich getestet worden. Doch solche Therapien gingen meist mit unerwünschten Effekten einher. Nun sticht ein neuer IL-6-Inhibitor in einer Phase II-Studie mit guten Sicherheitsdaten heraus.

Ein neuer Interleukin 6-Inhibitor könnte zu einem weiteren Standbein in der Behandlung der Atherosklerose werden. Das zumindest prognostiziert Prof. Paul Ridker, Studienleiter der doppelblinden randomisierten, placebokontrollierten Phase II-Studie RESCUE.

Ridker und sein Team haben in dieser Studie den gegen IL-6 gerichteten monoklonalen Antikörper Ziltivekimab an insgesamt 264 schwer nierenkranken Patienten mit erhöhtem hochsensitiven CRP-Werten (hsCRP ≥ 2 mg/L) getestet. Ziel der Behandlung war es, das Atherosklerose-Risiko dieser Hochrisikopatienten zu senken, gemessen an dem Rückgang von CRP (primärer Endpunkt) und anderen Risikomarkern (sekundäre Endpunkte).

Inflammation als Angriffsziel

„Inflammation ist sehr wichtig für die kardiovaskuläre Prognose von nierenkranken Patienten“, erläuterte Ridker die Hintergründe des Therapieansatzes beim ACC-Kongress, wo der Kardiologe aus Boston die Ergebnisse der RESCUE-Studie präsentierte.

Die Intention der Studie gelang: Die hsCRP-Konzentrationen der Teilnehmer nahmen im Verlauf der 12-wöchigen Studienzeit im Vergleich zu Placebo signifikant ab – und zwar dosisabhängig. So gingen die Werte bei den mit 7,5 mg behandelten Patienten um 66,2%, bei den mit 15 mg behandelten Patienten um 77,7% und bei denen, die 30 mg Ziltivekimab injiziert bekommen haben, um 87,8% zurück (p für alle ˂ 0,0001). In die drei verschiedenen Dosis-Gruppen sind jeweils 66 Patienten randomisiert worden; der Antikörper wurden alle vier Wochen subkutan mit der entsprechenden Dosierung injiziert. 66 weitere Teilnehmer erhielten stattdessen eine Placebo-Injektion.

Auch andere Atherosklerose-Marker gingen im Verlauf der antiinflammatorischen Behandlung dosisabhängig zurück, dazu gehörten Fibrinogen (entsprechend –23%, –25% und –35%), Haptoglobin (–27%, –36%, –51%), Serum Amyloid A (–45%, –50%, –54%), sekretorische Phospholipase A2 (–25%, –39%, –45%) und Lipoprotein a (–16%, –20%, –35%).

CANTOS-Studie war der Wegbereiter

Dass sich durch eine medikamentöse Hemmung von Entzündungsprozessen die Prognose von Herzpatienten beeinflussen lässt, dafür hatte die 2017 publizierte Phase III-Studie CANTOS erstmals den Beweis erbracht. Die Studie gilt als Wegbereiter dieses Therapieansatzes. Zum Einsatz gekommen war der IL-1β-Hemmer Canakinumab, der das kardiovaskuläre Risiko der Patienten signifikant gesenkt hatte. Die Kehrseite der Behandlung war allerdings ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen.

Keine Sicherheitssignale im Gegensatz zu anderen IL-6-Inhibitoren

Ein solches Sicherheitssignal gab es für Ziltivekimab in der RESCUE-Studie nicht. Auch sonst scheint das Medikament ziemlich sicher zu sein. „Die antiinflammatorische Wirkung von Ziltivekimab wurde erreicht ohne substanzielle Toxizität oder Nebenwirkungen“, berichteten Ridker und Kollegen in der zeitgleich veröffentlichen Publikation im „The Lancet“.  

Aufgrund des Ausbleibens entsprechender Sicherheitssignale geht Ridker davon aus, dass sich Ziltivekimab von den bisher verfügbaren IL-6-Inhibitoren in besonderer Weise abhebt. Bei anderen IL-6-Inhibitoren hätte man eine Erhöhung atherogener Lipide gesehen, das sei mit Ziltivekimab nicht der Fall gewesen, führte er beim ACC an. Bei der Apo B/Apo A-Ratio etwa gab es keine Veränderungen.

Auch Neutropenien, erhöhte Leberenzyme, erhöhte Triglyzeride und höhergradige Thrombozytopenien, wie sie unter anderen IL-6-Inhibitoren beobachtet worden sind, kamen bei der Behandlung mit Ziltivekimab nicht häufiger vor als mit Placebo. Genauso wenig ließ sich ein erhöhtes Infektionsrisiko feststellen, wobei die Studiendauer mit zwölf Wochen zu kurz ist, um hierzu endgültige Schlussfolgerungen treffen zu können. Ernsthafte Reaktionen an der Injektionsstelle gab es überhaupt keine.

CRP-Senkung doppelt so stark wie bei CANTOS

Klinische Endpunkte wurden in der aktuellen Phase II-Studie nicht untersucht. Ridker äußerte sich, was das betrifft, aber recht optimistisch: Das Ausmaß der mit Ziltivekimab erreichten CRP-Senkung sei fast doppelt so groß gewesen wie in der CANTOS-Studie, ordnete der Kardiologe, der auch Studienleiter von CANTOS war, die aktuellen Ergebnisse ein. Und mit der in CANTOS erreichten CRP-Senkung wurde die kardiovaskuläre Ereignisrate bereits um 15 bis 20% gesenkt.

Fokus auf schwer nierenerkrankte Patienten

Hauptfokus des neuen IL-6-Inhibitors sind Ridker zufolge Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen (CKD), mit einem hohen Risikoprofil entsprechend der Teilnehmer in der RESCUE-Studie. Denn das sei eine Patientengruppe, bei der die Effizienz von Statinen in Studien geringer war als bei anderen Patienten, erläuterte Ridker den „unmet medical need“. Zudem sei die inflammatorische Kaskade bedingt durch den IL-6-Signalweg bei diesen Patienten von besonderer Bedeutung. Als weiteres Argument führte der Kardiologe an, dass Cholchicin, das ebenfalls entzündungshemmend wirkt, von nierenkranken Patienten nicht toleriert wird. 

„Patienten werden von der inflammatorischen Inhibition profitieren"

„Meine Einschätzung ist, dass diese Patienten von einer inflammatorischen Inhibition profitieren könnten und wir werden sehen, ob wir die Standardversorgung damit verändern können“, wagte der Kardiologe einen Blick in die Zukunft. In fünf bis zehn Jahren, prognostizierte Ridker beim ACC, werden solche Patienten nicht nur mit lipidsenkenden Medikamenten behandelt, sondern auch mit Inflammations-reduzierenden Substanzen.

Ob seine Prognose zutreffen wird, wird sich wohl schon in einigen Jahren zeigen. Eine Phase III-Studie, in der die klinische Wirksamkeit von Ziltivekimab überprüft wird, ist in diesem Jahr auf dem Weg gebracht worden: ZEUS heißt sie. Geplant ist der Einschluss von 6.200 atherosklerotisch vorbelasteten Patienten mit einem CKD-Stadium 3–4 und erhöhten CRP-Werten ≥ 2 mg/L.