Das Protein ANGPTL3 gilt als aussichtsreicher Ansatzpunkt für eine neuartige lipidsenkende Therapie. Doch der Ansatz mit dem Antisense-Medikament Vupanorsen verlief enttäuschend, das Programm wurde eingestellt.

Angiopoietin-like 3 Protein oder kurz ANGPTL3 ist ein Leberenzym, welches den Lipid-, Glukose- und Energie-Metabolismus reguliert. Erhöhte Werte sind mit LDL- und Triglyzerid-Erhöhungen assoziiert. Umgekehrt gehen loss-of-function-Mutationen im ANGPTL3-Gen mit günstige metabolische Auswirkungen und einem niedrigen kardiovaskulären Risiko einer.

Vor diesem Hintergrund bestand Hoffnung, dass das Antisense-Nukleotid Vupanorsen der Firmen Pfizer und Ionis Pharmaceuticals, welches in der Leber selektiv die ANGPTL3-Biosynthese hemmt, ein guter Kandidat zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen, Fettleber und Diabetes sein könnte.

TRANSLATE-TIMI 70-Studie mit Vupanorsen

Doch Vupanorsen zeigte in der beim ACC-Kongress 2022 vorgestellten TRANSLATE-TIMI-70-Studie nur moderate Reduktionen des Non-HDL-Cholesterins, dafür aber überraschende Nebenwirkungen. Die Hersteller stellten die weitere Entwicklung deshalb ein, wie sie bereits Ende Januar 2022 mitteilten.

An der Studie hatten 286 Patientinnen und Patienten teilgenommen, die unter Statin-Therapie Non-HDL-C-Werte über 100 mg/dl und Triglyzeride-Werte zwischen 150 und 500 mg/dl aufwiesen. Behandelt wurde Vupanorsen in Dosierungen zwischen 80 und 160 µg als Subkutanspritze alle 14 Tage.

Moderate Lipideffekte, hepatische Nebenwirkungen

Nach 24 Wochen war zwar mit Non-HDL-C-Senkungen bis 28% der primäre Endpunkt erreicht, und auch die Triglyzeride wurden um 41% bis 57% reduziert, berichtete Dr. Brian Bergmark vom Brigham and Women’s Hospital in Boston. LDL-C und ApoB fielen um bis zu 16% bzw. 15% ab.

Höhere Dosierungen führten aber zu Reaktionen an den Injektionsstellen und Erhöhungen der Leberenzyme. Gleichzeitig wurde unter Vupanorsen-Behandlung eine Fettakkumulation in der Leber beobachtet. Man hatte eigentlich erwartet, dass die Behandlung den Fettgehalt der Leber reduziert.