Nachrichten 07.06.2022

Adipositas: Neue Maßstäbe für medikamentöse Gewichtsreduktion gesetzt

Mit dem dualen GIP/GLP-1-Rezeptoragonisten Tirzepatid kann das Körpergewicht adipöser Patienten ohne Diabetes in starkem und bislang für eine medikamentöse Therapie nicht gekanntem Maß reduziert werden, belegt eine beim ADA-Kongress präsentierte Studie.

Der ursprünglich als Antidiabetikum entwickelte duale GIP/GLP-1-Rezeptoragonist Tirzepatid aktiviert Rezeptoren für gleich zwei im Darm gebildete Inkretin-Hormone, nämlich GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) und GLP-1 (glucagon-like peptide-1). Die Rechnung, dass die zusätzliche GIP-Rezeptoraktivierung speziell für die Adipositastherapie eine zum GLP-1-Rezeptoragonismus komplementäre gewichtsreduzierende Wirkung bescheren könnte, scheint aufgegangen zu sein.

Dafür sprechen die Ergebnisse der jetzt von Dr. Ania M. Jastreboff, Yale University School of Medicine in New Haven, beim Kongress der American Diabetes Association (ADA) in New Orleans vorgestellten und simultan im „New England Journal of Medicine“ publizierten randomisierten Phase-III-Studie SURMOUNT-I.

Danach konnte mit Tirzepatid dosisabhängig nicht nur bei rund 90% aller übergewichtigen oder adipösen Patientinnen und Patienten eine Gewichtsreduktion um mindestens 5% erzielt werden – was bislang als Schwelle für klinisch bedeutsame Effekte bezüglich der Verbesserung metabolischer Parameter galt. Auch reduzierte der GIP/GLP-1-Rezeptoragonist in höherer Dosierung bei etwa jedem zweiten Patienten das Körpergewicht im Schnitt um mindestens 20% – und damit in einem Maß, das bis dato als nur durch adipositaschirurgische Eingriffe erreichbar erschien.

„Ungewöhnlich substanzielles Ausmaß“ der Gewichtsreduktion

Derzeit gilt der GLP-1-Rezeptoragonist Semaglutid als das Maß der Dinge in der medikamentösen Unterstützungstherapie bei Adipositas. Damit war in einer randomisierten Studie (STEP-I) placeboadjustiert eine Abnahme des Körpergewichts um im Schnitt 12,4% und bei knapp einem Drittel der Teilnehmer eine Reduktion um 20% oder mehr erzielt worden.

Die Autoren der SURMOUNT-I-Studie konstatieren auf Basis ihrer Ergebnisse ein „ungewöhnlich substanzielles Ausmaß“ der Gewichtsreduktion durch Tirzepatid. Sie räumen aber auch ein, dass ein direkter Vergleich von Tirzepatid und Semaglutid auf der Grundlage beider Studien nicht möglich sei.

Subkutane Injektion einmal pro Woche

In die SURMOUNT-I-Studie waren an Zentren in den USA, Argentinien, Brasilien, China, Indien, Japan, Mexico, Russland und Taiwan insgesamt 2.539 Patientinnen und Patienten (mittleres Alter: 45 Jahre, 67,5% Frauen) mit Adipositas (94,5% aller Teilnehmer) oder mit Übergewicht in Kombination mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder Erkrankungen, aber ohne manifesten Typ-2-Diabetes, aufgenommen worden. Zusätzlich zu Lebensstilmaßnahmen wie kalorienreduzierte Ernährung und vermehrte körperliche Aktivität erhielten sie nach Zufallszuteilung eine Behandlung mit 5 mg, 10 mg oder 15 mg Tirzepatid oder mit Placebo über jeweils 72 Wochen. Tirzepatid wurde einmal wöchentlich subkutan injiziert.

Primäre Studienendpunkte waren die prozentuale Gewichtsveränderung, bezogen auf das Ausgangsgewicht, sowie das Erreichen einer Gewichtsreduktion um 5% oder mehr nach jeweils 72 Wochen. Zu Beginn wogen die Teilnehmer im Mittel 104,8 kg, der mittlere BMI-Wert lag bei 38,0.

Dosisabhängige mittlere Gewichtsreduktion um bis zu 21%

Nach 72 Wochen betrug die mittlere prozentuale Gewichtsabnahme in den drei Tirzepatid-Gruppen 15,0% (5 mg-Gruppe), 19,5% (10 mg-Gruppe) und 20,9% (15-mg-Gruppe), während die Placebo-Gabe mit einer Abnahme des Körpergewichts um 3,1% einherging (Intention-to-Treat-Analyse). Für alle drei Tirzepatid-Dosierungen erwies sich der Unterschied zu Placebo als signifikant (p<0,001).

In der ITT-Analyse betrug der Anteil der Patienten, die mit Tirzepatid eine Gewichtsreduktion um 5% oder mehr erreichten, 85% (5-mg-Dosis), 89% (10 mg-Dosis) und 91% (15-mg-Dosis). Im Vergleich zur Placebo-Gruppe, in der ein entsprechender Effekt bei 35% der Teilnehmer erzielt wurde, waren die Unterschiede zugunsten von Tirzepatid in allen drei Dosisgruppen erneut signifikant (p<0,001).

Eine Reduktion ihres Körpergewichts um 20% oder mehr erreichten mit Tirzepatid 50% (10-mg-Dosis) und 57% (15-mg-Dosis) der Patienten, mit Placebo schafften das nur 3%. Wieder erwiesen sich die Unterschiede zwischen Tirzepatid und Placebo als signifikant (p<0,001). Um 25% und mehr verringerte sich das Körpergewicht in den drei Dosisgruppen bei 15%, 32% respektive 36% der mit dem GIP/GLP-1-Rezeptoragonisten behandelten Patienten.

Auch kardiometabolisches Gesamtprofil wurde verbessert

Auch kardiometabolische Parameter wie Hüftumfang, Blutdruck, Nüchtern-Insulinspiegel und Plasmalipide zeigten sich im Zuge der Gewichtsabnahme zum Teil deutlich verbessert. So wurde bei 95,3% jener Studienteilnehmer, bei denen zu Beginn ein Prädiabetes diagnostiziert worden war (40,6% aller Teilnehmer), nach 72 Wochen eine Rückkehr zur Normoglykämie festgestellt (Placebo: 62%).

Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit. Diarrhoe, Erbrechen und Obstipation traten unter Tirzepatid vor allem in der initialen Phase der Dosiseskalation häufiger auf als unter Placebo. Die Raten an Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Effekte betrugen 4,3%, 7,1%, und 6,2% in den drei Tirzepatid-Dosisgruppen und 2,6% in der Placebo-Gruppe.

Über einige Ergebnisse der SURMOUNT-I-Studie hatte der Studiensponsor, das Unternehmen Eli Lilly, bereits in einer Topline-Meldung im April 2022 informiert.

Literatur

ADA-Kongress 2022, 3. – 7. Juni, New Orleans.

Ania M. Jastreboff et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022, DOI: 10.1056/NEJMoa2206038

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