Nachrichten 10.11.2018

Entzündungshemmer Methotrexat schützt nicht vor kardiovaskulären Ereignissen

Eine  Entzündungshemmung mit Methotrexat hat sich in der CIRT-Studie nicht gangbarer Weg erwiesen, um kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern. Gleichwohl liefert die Studie wichtige Erkenntnisse zur Frage der Entzündung als pathomechanischer  Komponente bei atherothrombotischen Ereignissen.

Kann durch Hemmung subklinischer Entzündungsprozesse auch ohne gleichzeitige Lipidsenkung die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse reduziert werden? Zu dieser Frage gibt es nunmehr zwei wichtige klinische Studien. Die zweite ist die jetzt von Professor Paul Ridker aus Boston beim AHA-Kongress vorgestellte CIRT-Studie (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial). Nach ihren Ergebnissen scheint die Entzündungshemmung, die in dieser Studie mit dem in der Rheumatherapie genutzten Wirkstoff Methotrexat in niedriger Dosierung erreicht werden sollte, auf den ersten Blick kein tauglicher Ansatz zu sein: Das Ziel, damit die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse zu reduzieren, wurde klar verfehlt.

Mehr Erfolg in CANTOS

Erfolgreicher  verlief dagegen bekanntlich die ebenfalls von Ridker geleitet und 2017 veröffentlichte CANTOS Studie. In dieser als Durchbruch („proof of principle“) gefeierten Studie ist erstmals unter Beweis gestellt worden, dass ein Entzündungshemmer – in diesem Fall der monoklonale Antikörper Canakinumab – kardiovaskuläre Ereignisse unabhängig von einer Lipidsenkung verhindert – wenn auch nur in moderatem Maß.

Beide Studien basieren auf dem Konzept, dass eine Hemmung  bestimmter Komponenten der Entzündungskaskade wie Interleukin (IL)- 1β und IL-6, deren Aktivität sich im Entzündungsparameter  hs-CRP (hochsensitive C-reaktives Protein) widerspiegeln,  atheroprotektiv wirksam sein könnte.  In CANTOS hat das funktioniert: In dieser Studie mündete die Interleukin-1ß-Hemmung in eine Abnahme von IL-1ß, IL-6 und hs-CRP  - und zudem in eine Reduktion  atherothrombotischer Ereignisse.

Kein Schutz durch Methotrexat in CIRT

In CIRT hat das nicht geklappt. Basierend auf nicht-randomisierten Beobachtungsstudien, die eine Abnahme kardiovaskulärer Ereignisse bei mit niedrig dosiertem Methotrexat behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis nahelegten, fiel die Wahl der CIRT-Autoren um Ridker auf diesen Entzündungshemmer.  In dieser Studie sind 4786 Patienten mit stabiler KHK, bei denen zusätzlich entweder ein Diabetes mellitus oder ein metabolisches Syndrom bestand, auf eine Therapie mit niedrig dosiertem Methotrexat oder Placebo randomisiert worden.

Primärer Endpunkt war die klassische Kombination der Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall. Die jährlichen Raten für diesen Endpunkt waren mit 3,46% (Methotrexat) und  3,43 (Placebo) am Ende nahezu deckungsgleich (Hazard Ratio 1,01, 95% Konfidenzintervall 0,82 - 1,25, p=0,91).

Labormessungen liefern mögliche Erklärung

Auf eine mögliche Erklärung  für dieses enttäuschende Ergebnis stießen Ridker und seine Kollegen bei Labormessungen: Diese offenbarten nämlich, dass durch Methotrexat  - anders als durch Canakinumab - weder die Werte für IL-1ß noch für IL-6 oder hsCRP gesenkt worden waren. Dessen entzündungshemmende Wirkung  ist somit wohl über andere Wirkmechanismen vermittelt.

Die Hypothese, dass eine Hemmung subklinischer Entzündungsprozesse atherothrombotischen Komplikationen vorbeugen kann, sieht Ridker durch CIRT nicht infrage gestellt. Seine Schlussfolgerung aus den positiven Ergebnissen der CANTOS-Studie und den neutralen Resultaten der CIRT-Studie lautet: Nach derzeitigen Kenntnisstand scheint  die Hemmung des Signalwegs von IL-1ß über IL-6 bis hsCRP wichtig für die atheroprotektive Wirkung zu sein. CANTOS und CIRT lieferten damit einen direkten Hinweis, wo in der künftigen Forschung anzusetzen sei.

Literatur

Vorgestellt in der Sitzung: Late Breaking Clinical Trial: Novel Approaches to CV Prevention, beim Kongress der American Heart Association 2018, 10. – 12. November , Chicago

Ridker P.M. et al.: Low-Dose Methotrexate for the Prevention of Atherothrombotic Events, N Engl J Med 2018, online 10. November

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