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11.11.2018 | AHA-Kongress 2018 | Nachrichten

DECLARE-TIMI -58-Studie vorgestellt

SGLT2-Hemmer Dapagliflozin senkt Herzinsuffizienz-Risiko bei Diabetes

Autor:
Peter Overbeck

Eine Behandlung mit dem SGLT2-Hemmer Dapaglifozin war in der großen DECLARE-TIMI-58-Studie zumindest partiell erfolgreich: Während Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz sowie renale Komplikationen signifikant reduziert wurden, gab es bei atherothrombotischen Ereignissen  wie Herzinfarkt keinen entsprechenden Unterschied.

Dapaglifozin hat in der bislang größten kardiovaskulären Outcome-Studie mit einem SGLT2-Hemmer bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Erwartungen  nur im Hinblick auf einen von zwei „co-primären“ Endpunkten voll erfüllt. Die Rate für kardiovaskuläre Todesfälle und Klinikeinweisungen  wurde durch Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo signifikant um relative 17% reduziert  (4,9% vs. 5,8%; Hazard Ratio 0,83; 95% Konfidenzintervall 0,73-0,95, p=0,005  für Überlegenheit).

Entscheidender Treiber für diesen Unterschied war eine signifikante Reduktion von Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz um 27% (HR 0,73; 95% CI 0,61-0,88), während sich die  Raten für kardiovaskuläre Todesfälle kaum unterschieden (HR 0,98; 95% CI, 0,82 – 1,17).

Beim stärker auf atherothrombotische Ereignisse fokussierten Endpunkt (kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) wurde dagegen nur eine nicht signifikante Reduktion von 9,4% unter Placebo auf 8,8% erreicht. Damit war zwar die „Nicht-Unterlegenheit“ des SGLT2-Hemmers, nicht aber seine Überlegenheit bestätigt worden (HR 0,93; 95% CI 0,84-1,03, p=0,17 für Überlegenheit).

Studie bei mehr als 17.000 Patienten mit Diabetes

In die DECLARE-TIMI-58-Studie sind weltweit in 33 Ländern 17.160 Patienten mit Typ-2-Diabetes aufgenommen worden, bei denen aufgrund multipler Risikofaktoren oder manifester Herz-Kreislauf-Erkrankungen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bestand.  Sie sind über einen medianen Zeitraum von 4,2 Jahren entweder mit Dapagliflozin oder Placebo additiv zur Standardtherapie behandelt worden.

Als vorteilhaft erwies sich Dapagliflozin auch im Hinblick auf renale Komplikationen. Da es jedoch nur bei einem von zwei primären Endpunkten ein positives Ergebnis gab, sind die Ergebnisse für diesen sekundären Endpunkt mit Vorsicht zu bewerten. Das Risiko für diesen kombinierten renalen Endpunkt (eGRF-Abfall um mindestens 40% auf weniger als  60 ml/min/m2, terminale Niereninsuffizienz, renal oder kardiovaskulär bedingter Tod) wurde durch Dapagliflozin signifikant um 24% reduziert (4,3% vs. 5.6%; HR 0,76; 95% CI 0,67-0,87).

Hoher Anteil an primärpräventiver Therapie

Nach den Studien EMPA-REG-OUTCOME (mit Empagliflozin) und CANVAS  (mit Canagliflozin) ist DECLARE-TIMI-58 die nunmehr dritte große Outcome-Studie, in der sich ein SGLT2-Hemmer in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse als wirksam erwiesen hat. Während die SGLT2-Hemmer-Therapie in EMPA-REG-OUTCOME zu 100% und in CANVAS zum größten Teil sekundärpräventiven Charakter hatte, sehen die Proportionen in DECLARE-TIMI-58 anders aus: In dieser Studie waren die Patienten mit manifesten Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit einem Anteil von 41% in der Minderheit, während  59% aller Teilnehmer allein aufgrund bestehender Risikofaktoren in die Studie aufgenommen worden waren. Dementsprechend hatte  die Primärprävention in  DECLARE-TIMI-58 das größere Gewicht – was es erschwert haben könnte, signifikante  Ergebnisse auch bezüglich atherothrombotischer Ereignisse zu erzielen.

Neue Metaanalyse auf Basis von drei SGLT2-Hemmer-Studien

Nach Ansicht Dr. Stephen Wiviott vom Brigham and Women’s Hospital in Boston, der die simultan im „New England Journal of Medicine” publizierte DECLARE-TIMI 58-Studie beim Kongress der  American Heart Association (AHA) 2018 vorgestellt hat, erlauben die jetzt vorliegenden drei Outcome-Studie Schlussfolgerungen zu den kardiovaskulären Effekten von SGLT2-Hemmer als Wirkstoffklasse. Wiviott gehört zu einem Autorenteam, das zeitgleich mit  DECLARE-TIMI 58 im Fachblatt „The Lancet“ eine Metaanalyse  auf Basis der drei Studien EMPA-REG-OUTCOME, CANVAS und DECLARE-TIMI 58 veröffentlich hat.

Von den daran beteiligten  34 322 Patienten hatten 60,2% eine manifeste atherosklerotisch bedingte kardiovaskuläre Erkrankung.  SGLT2-Hemmer reduzierten das Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (Herztod, Myokardinfarkt, Schlaganfall)  moderat um 11% (HR 0,89 [95% CI 0,83–0,96], p=0·0014) – ein klinischer Nutzen, von dem aber nur Patienten mit manifesten kardiovaskulären Erkrankungen profitierten  (HR 0,86, 95% CI 0,80–0,93), nicht aber Patienten ohne solche bereits bestehenden Erkrankungen  (HR 1,00, 95% CI 0,87–1,16).

SGLT2-Hemmer reduzierten  das Risiko für die Endpunkte kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung  wegen Herzinsuffizienz  signifikant um  23% (HR 0,77 95% CI 0,71–0,·84, p<0·0001). Davon wiederum profitierten Patienten mit und ohne atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie mit und ohne Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte in jeweils gleichem Maße. 

Das Risiko für eine  Progression von Nierenerkrankungen wurde durch  SGLT2-Hemmer  signifikant um 45% verringert (HR 0,55 95% CI 0,48–0,64], p<0·0001) – und zwar gleichermaßen bei Patienten mit und  ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankungen.

Literatur

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