Nachrichten 19.11.2019

Auf ORION-11 folgt ORION-10: Innovativer Lipidsenker in weiterer Studie erfolgreich

Der derzeit klinisch erforschte Lipidsenker Inclisiran eilt von einem Studienerfolg zum nächsten: Auch beim AHA-Kongress präsentierte neue Daten bestätigen einmal mehr seine anhaltend starke cholesterinsenkende Wirkung – bei nur zwei subkutanen Injektionen pro Jahr.

Gerade erst hat die Anfang September beim Kongress der European Society of Cardiology (ESC) 2019 in Paris vorgestellte ORION-11-Studie als erste randomisierten  Phase-III-Studie mit dem über RNA-Interferenz wirkenden Lipidsenker Inclisiran gezeigt, dass sich damit die LDL-Cholesterinspiegel auf Dauer halbieren lassen. Schon liefert die aktuell  beim AHA-Kongress in einer „Late-breaking Science“-Sitzung von Dr. R. Scott Wright von der Mayo Clinic in Rochester präsentierte ORION-10-Studie Stoff für die nächste Erfolgsmeldung,

Beide klinischen Untersuchungen gleichen sich nicht nur im Studiendesign, sondern auch in ihren Ergebnissen: In beiden wurden bezüglich aller primären und sekundären Endpunkte die Ziele erreicht.

LDL-Cholesterin dauerhaft um 56% reduziert

Primäre Endpunkte auch der ORION-10-Studie waren die prozentuale Änderung der LDL-C-Konzentration nach 510 Tagen (17 Monaten) und die durchschnittliche LDL-Änderung im Zeitraum zwischen 90 Tagen und 540 Tagen (18 Monaten) nach Therapiebeginn im Vergleich zu Placebo.

Nach 17 Monaten war der mittlere LDL-C-Spiegel der mit Inclisiran behandelten Patienten signifikant um 58% niedriger als in der Placebo-Gruppe (p < 0,00001).  Zwischen dem 3. und 18. Monat betrug die beobachtete LDL-C-Reduktion im zeitlichen Mittel 56% (p < 0,00001).  

Beruhigende Sicherheitsdaten

Grundlage der Sicherheitsanalyse waren Erfahrungen mit rund 3000 Inclisiran-Injektionen in einem  Zeitraum von 1125 Personenjahren Bezüglich des Sicherheitsprofils gab es kaum Unterschiede zwischen Inclisiran und Placebo. Einzig milde Hautreaktionen (0,9% vs. 2,6%) wurden in der Inclisiran-Gruppe häufiger beobachtet. Im Hinblick auf Leber- und Nierenfunktion sowie Muskelveränderungen ergaben sich aus den entsprechenden Labormessungen keine Hinweise auf Unterschiede zwischen beiden Gruppen.

Im Inclisiran-Arm der Studie war die Inzidenzrate für kardiovaskuläre Ereignisse niedriger als im Paacebo-Arm (7,4% vs. 10,2%). Allerdings ist die Studie viel zu klein, um daraus zuverlässige Schlussfolgerungen bezüglich der klinischen Wirksamkeit ziehen zu können.

Teilnehmer der ORION-10-Studie waren 1.561 Patienten mit atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und LDL-Cholesterinwerten über 70 mg/dl unter einer Behandlung mit Statinen (in 90%). Bei den der Inclisiran-Gruppe zugeteilten Patienten war der Wirkstoff (300 mg) nach der ersten Injektion zunächst nach drei Monaten und danach alle sechs Monate subkutan appliziert worden.

Spezifischer Wirkmechanismus

Ebenso wie die PCSK9-Hemmer setzt auch Inclisiran – wenn auch in unterschiedlicher Weise – am Enzym PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin type 9) an, das bekanntlich eine wichtige Stellschraube für die Regulierung der LDL-Rezeptoren darstellt.

Inclisiran unterbindet als sogenannte small interfering RNA (siRNA) intrazellulär die Synthese von PCSK9. Das geschieht durch RNA-Interferenz (RNAi): Durch Inclisiran wird die mRNA für PCSK9 an der Translation zur Proteinsynthese gehindert, die PCSK9-Synthese wird also quasi abgeschaltet. Damit dies spezifisch in der Leber passiert, enthält Inclisiran als zweiten Bestandteil N-Acetylgalactosamin, der die siRNA gezielt in die Leberzellen lotsen soll.

PCSK9 bindet an den Komplex aus LDL-Cholesterin und LDL-Rezeptor und bewirkt den Abbau der bekanntlich Rezeptoren in der Leber. Ein Rezeptor-Recycling ist deshalb nicht möglich. Fehlt dagegen PCSK9, werden die LDL-Rezeptoren vermehrt recycelt und erneut an die Oberfläche der Hepatozyten befördert, wodurch zirkulierendes LDL-Cholesterin vermehrt gebunden werden.

In den USA will der Hersteller noch im Dezember den Zulassungsantrag für Inclisiran bei der FDA stellen, in Europa soll er Anfang 2020 bei der EMA eingereicht werden.

Literatur

R. Scott Wright: Safety and Efficacy of Inclisiran in Patients With ASCVD and Elevated LDL Cholesterol - Results From the Phase 3 ORION-10 Trial, vorgestellt beim Kongress der American Heart Association (AHA) 2019, 16. – 18. November 2019, Philadelphia

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