Nachrichten 28.11.2019

Erste Daten für zwei neue RNA-basierte Therapieansätze bei schwerer Hypertriglyzeridämie

RNA-basierte Therapien und kein Ende: Bei der AHA-Tagung in Philadelphia wurden für zwei RNA-Interferenz-basierte Therapien vielversprechende Phase I/II-Daten bei Hypertriglyzeridämie vorgestellt. Außer den Triglyzeridspiegeln sinken auch die LDL-Spiegel.

Die RNA-Interferenz (RNAi) ist eines von mehreren neuen, RNA-basierten Therapieverfahren, die bei unterschiedlichsten Erkrankungen zum Einsatz kommen. Ihnen ist gemeinsam, dass bestimmte Eiweißstoffe überexprimiert werden oder überaktiv sind. Im kardiovaskulären Bereich ist unter anderem das Medikament Inclisiran in weit fortgeschrittener klinischer Entwicklung. Es dient dazu, das Enzym PCSK9 „stillzulegen“ – was zu einer starken Cholesterinsenkung fürht..

Bei der RNAi werden in den meisten Fällen so genannte siRNA-Moleküle genutzt. Das sind kurze, doppelsträngige RNA-Moleküle die mit der RNA-Produktion bzw. mit deren Abbau in den Zellen interferieren. Bei der AHA-Tagung in Philadelphia wurde jetzt über zwei siRNA-Therapien berichtet, die gegen Apolipoprotein C-III (APOC3) bzw. gegen Angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) gerichtet sind. Beides sind Enzyme, die in erster Linie in der Leber aktiv sind und die an der Regulierung der Plasmatriglyzeride und anderen Lipide beteiligt sind. Wird ihre Aktivität durch siRNA-basierte Therapien reduziert, dann sinkt der Plasmatriglyzeridspiegel.

Dass das funktioniert, haben die beiden Studien, in denen die siRNA-Plattform von Arrowhead genutzt wurde, jetzt gezeigt. Zielgruppe für die Therapien sind zum einen Patienten mit einem familiären Chylomikronämie-Syndrom (FCS), einer sehr seltenen Erkrankung, die mit exzessiv hohen Triglyzeridspiegeln von > 10 mmol/l (880 mg/dl) einhergehen kann. Klinisches Hauptproblem ist hier eine Neigung zu akuten Pankreatitiden. Neben dem monogenetisch durch Mutationen im Lipoproteinlipase-Gen verursachten FCS gibt es auch polygenetisch bedingte, exzessive Hypertriglyzeridämien, die mit erhöhtem Pankreatitisrisiko einhergehen.

Massive Triglyzeridsenkung

Unabhängig vom Pankreatitisrisiko haben Patienten mit Hypertriglyzeridämie auch ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Deswegen werden triglyzeridsenkende, RNA-basierte Therapien auch als zusätzliche Therapie bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten diskutiert, bei denen die üblichen lipid- und cholesterinsenkenden Therapien nicht ausreichen.

In der Phase I/IIa Studie AROAPOC31001 wurde eine gegen APOC3 gerichtete siRNA in unterschiedlichen Dosierungen bei insgesamt vierzig gesunden Freiwilligen mit normalem Triglyzeridspiegel getestet. Die Triglyzeridspiegel sanken dadurch massiv, dosisabhängig um 72 Prozent bis 94 Prozent. Schwere unerwünschte Ereignisse gab es nicht. Die Triglyzerid-Absenkung hielt bei einmaliger Injektion über 16 Wochen an, sodass das Molekül in der nächsten Studienphase jetzt bei Patienten mit hohen Triglyzeridspiegeln untersucht werden soll.

In der zweiten bei der AHA-Tagung vorgestellten Studie, der AROANG1001-Studie, kam eine gegen ANGPTL3 gerichtete siRNA zum Einsatz. Auch hier wurden vierzig Freiwillige in unterschiedlichen Dosierungen behandelt. Die Triglyzeridsenkung betrug dosisabhängig 55 Prozent bis 83 Prozent, erneut konstant über 16 Wochen bei Einmalinjektion. In beiden Studien sank durch die Behandlung nicht nur der Triglyzeridspiegel, sondern auch der LDL-Spiegel, im Fall der Anti-APOC3-Therapie um 12 Prozent bis 25 Prozent, im Fall der Anti-ANGPTL3-Therapie um 9 Prozent bis 30 Prozent.

Die in beiden Studien untersuchten RNAi-Therapeutika sind nicht die ersten RNA-basierten Therapien bei Hypertriglyzeridämie. Schon für den klinischen Einsatz zur Verfügung steht Volanesorsen, das sich ebenfalls gegen APOC3 richtet und das seit Mai 2019 bei FCS zugelassen ist. Bei Volanesorsen handelt es sich nicht um ein RNAi-Therapeutikum, sondern um ein Antisense-Oligonukleotid. Das Ergebnis, die Hemmung der mRNA-vermittelten Proteinsynthese, ist dasselbe, doch müssen Antisense-Oligonukleotide typischerweise häufiger injiziert werden.

Literatur

Ballantyne C. RNA Interference Targeting Apolipoprotein C-III in Healthy Adults, Those Having Severe Hypertriglyceridemia and in Familial Chylomicronemia Syndrome. AHA 2019; Philadelphia; Late breaking Science VI: New Frontiers in Lipid Therapy; 18.11.2019

Watts GF. Results Using RNA Interference to Target Hepatic Angiopoietin-like Protein 3 in Prolonging Reductions in Plasma Triglycerides and LDL-C in Humans. AHA 2019; Philadelphia; Late breaking Science VI: New Frontiers in Lipid Therapy; 18.11.2019

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