Die IRONMAN-Studie liefert weitere Anhaltspunkte dafür, dass eine intravenöse Eisensubstitution bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Eisenmangel von klinischem Nutzen ist – auch wenn der Unterschied beim primären Endpunkt nicht signifikant ist. Letzteres ist womöglich der Corona-Pandemie geschuldet.

Der Preis für das originellste Studienakronym – so es ihn denn gäbe – wäre beim AHA-Kongress 2022 wohl an die IRONMAN-Studie verliehen worden. In dieser dort präsentierten randomisierten Studie war eine intravenöse Gabe von Eisen-Derisomaltose bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erniedrigter Auswurffraktion sowie Eisenmangel im Vergleich zur üblichen Versorgung mit einer Reduktion von Ereignissen des primären Endpunkts (Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskulärer Tod) assoziiert. Der Wermutstropfen: Die relative Reduktion entsprechender Endpunktereignisse um 18% war statistisch nicht signifikant (p=0,070).

Studienablauf infolge der Corona-Pandemie nicht plangemäß

Mit diesem Ergebnis liegt IRONMAN auf gleicher Linie mit der 2020 publizierten AFFIRM-AHF-Studie. Auch in AFFIRM-AHF ist bei einer relativen Reduktion von Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskulären Todesfällen um 21% nach Gabe von Eisen-Carboxymaltose die statistische Signifikanz beim primären kombinierten Studienendpunkt knapp verfehlt worden (p=0,059).

Beiden Studien ist gemeinsam, dass ihr Ablauf aufgrund von Schwierigkeiten infolge der Corona-Pandemie durcheinandergeraten ist. In Sensitivitätsanalysen von Daten aus dem Follow-up-Zeitraum vor der COVID-19-Pandemie war die Eisensubstitution jeweils mit einer nominell signifikanten Reduktion der Rate für den primären Endpunkt assoziiert.

„Gesamtheit der Evidenz“ spricht für klinischen Nutzen

„Die relativen Effekte von intravenös appliziertem Eisen in beiden Studien gleichen sich in bemerkenswerter Weise. Obwohl weder in AFFIRM-AHF noch in IRONMAN der primäre Studienendpunkt erreicht wurde, spricht die Gesamtheit der Evidenz dafür, dass eine intravenöse Gabe von Eisen Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz reduziert – auch wenn weiterhin Unsicherheit bezüglich einer Reduktion der kardiovaskulären Mortalität bleibt“, schreiben die IRONMAN-Autoren um Studienleiter Prof. Paul Kalra vom Portsmouth Hospitals University NHS Trust in ihrer Publikation im Fachblatt „Lancet“. Kalra hat die Studienergebnisse auch beim AHA-Kongress 2022 in Chicago präsentiert.

Die Verfasser der 2021 aktualisierten ESC-Leitlinien zur Herzinsuffizienz hatten bereits die AFFIRM-AHF-Ergebnisse zum Anlass für eine Leitlinienänderung genommen. Erstmalig werden darin bei Herzinsuffizienz regelmäßige Kontrollen auf das Vorliegen eines Eisenmangels und einer Anämie (Klasse I C-Empfehlung) empfohlen. Im Fall eines bestehenden Eisenmangels (Serumferritin ˂ 100 ng/ml oder Serumferritin 100–299 ng/ml mit Transferrinsättigung ˂ 20%) wird zudem als Neuerung eine i.v.-Gabe von Eisen-Carboxymaltose für symptomatische Herzinsuffizienzpatienten mit erniedrigter Auswurffraktion (LVEF ˂ 50%) und kurz zuvor erfolgter Klinikeinweisung wegen Herzinsuffizienz empfohlen, um nicht nur Belastbarkeit und Lebensqualität, sondern auch das Risiko für erneute Hospitalisierungen zu senken (IIa/B-Empfehlung).

Follow-up-Dauer länger als in früheren Studien

Durch die neuen IRONMAN-Ergebnisse dürften sich die Autoren der ESC-Leitlinien bezüglich ihrer Leitlinienänderung wohl bestätigt sehen. In die IRONMAN-Studie waren an 70 Kliniken im Vereinigten Königreich 1.137 im Median 73,4 Jahre alte Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz und erniedrigter Auswurffraktion (LVEF ˂ 45%) sowie festgestelltem Eisenmangel (Serumferritin ˂ 100 µg/l oder Transferrinsättigung ˂ 20%) aufgenommen worden. Anders als in AFFIRM-AHF waren die meisten Studienteilnehmer wegen ihrer Herzinsuffizienz zuvor noch nicht stationär behandelt worden.

Die Follow-up-Dauer in IRONMAN (im Median 2,7 Jahre) war deutlich länger als in früheren Studien zur Eisensubstitution bei Herzinsuffizienz. Im Vergleich zur in üblicher Weise versorgten Kontrollgruppe war die Rate für den primären Studienendpunkt in der Gruppe mit intravenöser Gabe von Eisen-Derisomaltose am Ende relativ um 18% niedriger (Inzidenz: 22,4% vs. 26,5% pro Jahr; RR: 0,82; 95%-KI: 0,66–1,02; p=0,070).

Auch bei anderen kardiovaskulären Endpunkten fielen die Ergebnisse zumindest numerisch fast durchweg zugunsten der Behandlung mit Eisen-Derisomaltose aus, ohne allerdings auch hier statistische Signifikanz zu erreichen. 

COVID-19-Sensitivitätsanalyse mit signifikantem Ergebnis

Erfreulicher ist das Ergebnis einer präspezifizierten Sensitivitätsanalyse unter weitgehender Ausblendung der problemreichen Zeit nach dem Corona-bedingt erfolgten Lockdown (zensiert am 30. September 2020). Nach dieser Analyse war die intravenöse Eisengabe mit einer signifikanten relativen Risikoreduktion für den primären Endpunkt um 24% assoziiert (Inzidenz: 22,3% vs. 29,3% pro Jahr, RR: 0,76; 95%-KI: 0,58–1,00; p=0,047).

Nach vier Monaten zeigte sich die Lebensqualität in der mit Eisen-Derisomaltose behandelten Gruppe signifikant verbessert; dieser Vorteil war jedoch nach 20 Monaten nicht mehr nachweisbar. In Bezug auf Sicherheit und Verträglichkeit erwies sich Behandlung mit Eisen-Derisomaltose auch in der relativ langen Zeit der Nachbeobachtung als unproblematisch.

Mit FAIR-HF2 und HEART-FID laufen derzeit noch zwei weitere randomisierte Studien zum Nutzen einer Eisensubstitution bei Herzinsuffizienz. Vor allem die HEART-FID-Studie, die mit einem geplanten Einschluss von mehr als 3.000 Patienten etwa dreimal größer als IRONMAN oder AFFIRM-AHF ist, könnte zur weiteren Klärung der Wirkung einer Eisengabe auf Mortalität und kardiovaskuläre Ereignisse beitragen.