Nachrichten 14.11.2022

Innovative Gentherapie für ATTR-Kardiomyopathie besteht ersten Test

Bisher verfügbare Medikamente zur Behandlung einer ATTR-Amyloidose können die Progression der Erkrankung nur verlangsamen. Eine neue CRISPR/Cas-Gentherapie verspricht neuesten Daten zufolge eine starke und dauerhafte Reduktion des krankheitsverursachenden Proteins – bei nur einer Injektion.

Schafft die CRISPR/Cas-Technik den Schritt in die klinische Anwendung? Eine jetzt beim AHA-Kongress vorgestellte Phase-I-Studie macht jedenfalls Hoffnung, dass ein auf dieser Technik basierendes Medikament bei Patientinnen/Patienten mit einer Transthyretin-Amyloidose tatsächlich wirken könnte.

Ideales Target für CRISPR/Cas-Genschere

Als monogenetische Erkrankung stellt die ATTR-Amyloidose ein ideales Target für die Anwendung der CRISPR/Cas-Genschere dar. Die Erkrankung wird nämlich durch Fehlfaltung eines einzigen Proteins ausgelöst, dem TTR-Protein, entweder weil das entsprechende Gen mutiert ist (hereditäre ATTR-Amyloidose) oder durch im Laufe des Lebens entstehende Fehlfaltungen des Proteins (Wildtyp-Variante); letztere Form wird auch Alters-Amyloidose genannt.

Wenn man es also schaffen würde, die Produktion des krankheitsverursachenden TTR-Proteins gänzlich zu unterbinden, sollte das Fortschreiten der Erkrankung theoretisch aufhaltbar sein. Und hier kommt die CRISPR-Cas-Genschere ins Spiel. Die Methode erlaubt es, DNA in vivo gezielt zu verändern, und somit auch, ein Gen vollständig auszuschalten. Ein solcher Gen-Knockout bliebe im Falle des TTR-Proteins wahrscheinlich ohne schwerwiegende physiologische Auswirkungen, weil das TTR-Protein keine lebensnotwendigen, spezifischen Funktionen im Organismus übernimmt.

Eine Dosis könnte ein Leben lang ausreichen

Diese Form des in-vivo-Gen-Editing nutzten Forscher deshalb, um ein neues Medikamente zur Behandlung der ATTR-Amyloidose (NTLA-2001) zu entwickeln. In Nanopartikeln wurden sog. single guide RNAs (sgRNA) verpackt, die bestimmte DNA-Sequenzen des TTR-Proteins erkennen. Ebenfalls enthalten in den Partikeln ist eine mRNA für das Enzym Endonuklease Cas9. Die Nanopartikel werden von Hepatozyten in der Leber über LDL-Rezeptoren in die Zelle aufgenommen. Die Cas9 mRNA wird im Zytoplasma zu Protein translatiert. Zusammen mit der sgRNA bildet das Protein einen Komplex, der in den Zellkern transportiert wird. Dort bindet dieser an bestimmte DNA-Sequenzen des TTR-Gens. Cas9 schneidet in seiner Funktion als Endonuklease Teile des TTR-Gens aus der DNA heraus. Durch anschließende DNA-Reparaturmechanismen werden Insertionen/Deletionen im Gen verursacht, wodurch letztlich die Produktion des funktionsfähigen Proteins unterbunden wird. Der potenzielle Vorteil einer solchen Gentherapie gegenüber anderen verfügbaren Medikamenten zur Behandlung der ATTR-Amyloidose (z.B. Tafamidis) wäre, dass eine einzige Dosis ein Leben lang reichen könnte.

Phase-I-Studienarm mit Kardiomyopathie-Patienten

Ob das Prinzip am Menschen im Grundsatz funktioniert, wurde nun im Rahmen einer Phase-I-Studie überprüft. Die Studie besteht aus zwei Studienarmen mit zwei unterschiedlichen Patientenkollektiven: Einmal wurde das Medikament an ATTR-Patienten getestet, die primär an einer Polyneuropathie litten (die Ergebnisse dieses Studienarmes sind im letzten Jahr publiziert worden), zum anderen an ATTR-Patienten, bei denen sich die Amyloidose primär als Kardiomyopathie äußerte. Die Ergebnisse des Kardiomyopathie-Armes hat Prof. Julian Gillmore jetzt beim AHA vorgestellt.

90%ige Reduktion der TTR-Serumspiegel nach 28 Tagen

Insgesamt zwölf Patienten (alles Männer), die an einer ATTR-Kardiomyopathie (NYHA-Klasse I bis III) erkrankt waren, wurde eine Dosis von NTLA-2001 i.v. injiziert (0,7 oder 1,0 mg/kg). 83% der Teilnehmer wiesen die Wildtyp-Variante des TTR-Gens auf.

Wie Gillmore beim Kongress berichtete, reichte die eine Injektion aus, um eine schnelle, deutliche und langanhaltende Reduktion der TTR-Serumkonzentrationen zu bewirken. Bei allen Patienten seien die Proteinspiegel innerhalb von 28 Tagen um mindestens 90% abgesunken. Nach 4– 6 Monaten waren die Konzentrationen im Mittel zwischen 92% und 94% reduziert, unabhängig von der verabreichten Dosis und der NYHA-Klasse der behandelten Patienten.

Das Medikament wurde gut vertragen. Wenn es zu unerwünschten Ereignissen kam, verliefen diese überwiegend milde bzw. moderat, mit Ausnahme einer Grad 3-Reaktion, die ein Patient an der Injektionsstelle entwickelte, die aber ohne Folgen abheilte.

Angesichts dieser Ergebnisse blickt Gillmore optimistisch in die Zukunft: Die ausgeprägte TTR-Reduktion, die bei Patienten mit ATTR-Kardiomyopathie in dieser Studie beobachtet worden sei, lasse auf die Möglichkeit einer klinischen Verbesserung schließen, resümierte der Studienautor am Ende seines Vortrages. Ob das wirklich der Fall ist, müssen nun weitere Studien klären.  

Literatur

Gillmore J: First-in-Human in vivo CRISPR/Cas9 Editing of the TTR Gene by NTLA-2001 in Patients With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy. Late Breaking Science 3. AHA Kongress 2022, 5. – 7. November 2022, Chicago. 

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