Nachrichten 23.01.2020

Morphin birgt Wechselwirkungs-Risiko für Herzinfarkt-Patienten

Für Patienten mit akutem Koronarsyndrom könnte eine Morphin-Gabe doch ein Risiko darstellen. Laut einer aktuellen Studie scheint eine Interaktion mit Clopidogrel das Auftreten erneuter Myokardinfarkte zu begünstigen.  

Neue Bedenken kommen auf: Ist eine Schmerzbehandlung mit Morphin für Herzinfarktpatienten wirklich sicher? Eine Post-hoc-Analyse der EARLY-ACS-Studie lässt daran zweifeln. In dieser Studie hatten Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (NSTE-ACS), die zusätzlich zur Clopidogrel-Therapie eine Morphin-Analgesie erhalten haben, ein erhöhtes Risiko, innerhalb der nächsten vier Tage ein erneutes ischämisches Ereignis zu erleiden.

„Die Studie von Furtado et al. liefert neue Belege für eine klinisch bedeutsame Wechselwirkung zwischen Morphin und Clopidogrel bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom“, kommentieren Prof. Robert Storey und Dr. William Parker aus Sheffield die Ergebnisse in einem zur Studie begleitenden Editorial.

FDA warnt vor Interaktion mit P2Y12-Inhibitoren

Die Bedenken sind nicht neu: Im Jahr 2018 haben Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen zwischen Morphin und P2Y12-Inhibitoren die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA dazu bewogen, eine entsprechende Warnung  auszusprechen. Die ESC-Leitlinien haben ebenfalls reagiert und ihre Empfehlung bzgl. einer Opioid-Therapie bei STEMI-Patienten von vormals einer Klasse-I- auf eine Klasse IIa-Empfehlung herabgestuft – und das obwohl diesem Verdacht bisher noch in keiner randomisierten Studie nachgegangen wurde.

Doch andere Studien geben Entwarnung

Eher für Beruhigung haben dann die Ergebnisse einer im letzten Jahr veröffentlichten Metaanalyse gesorgt. Hier war eine periprozedurale Morphin-Therapie bei STEMI-Patienten, die gleichzeitig mit Ticagrelor, Clopidogrel oder Prasugrel behandelt worden sind, mit keiner Zunahme von Herzinfarkten und Todesfällen assoziiert.

Die aktuelle Studie gibt nun erneut Anlass zur Sorge, wobei sich diese Analyse nur auf Patienten mit NSTE-ACS konzentriert hat, die vor einer Katheterintervention mit dem Plättchenhemmer Clopidogrel behandelt worden sind.  

617 NSTE-ACS-Patienten konnten die Studienautoren um Prof. Remo Furtado, Sao Paulo, aus dem Patientenkollektiv der EARLY-ACS-Studie ausfindig machen, die neben Clopidogrel auch eine intravenöse Morphin-Analgesie erhalten haben. Diese Patienten wurden via Propensity-Score-Matching mit 4.821 Patienten verglichen, die mit dem Plättchenhemmer, nicht aber mit Morphin behandelt worden sind. 3.462 Patienten, die das Opioid, aber kein Clopidogrel erhalten haben, dienten als Negativkontrolle.

40% höheres Risiko für ischämische Ereignisse

Das Risiko für den aus vier Komponenten bestehenden Endpunkt – Tod, Herzinfarkt, thrombotisch bedingter Notfall und die Notwendigkeit einer sofortigen Revaskularisation aufgrund eines erneuten Ischämie-Ereignisses innerhalb der nächsten 96 Stunden – war für die Patienten mit gleichzeitiger Morphin- und Clopidogrel-Behandlung um relativ 40% erhöht (adjustierte Odds-Ratio, aOR: 1,40; p = 0,026). 

Hauptsächlich verantwortlich für die zu beobachtende Risikoerhöhung unter Morphin-Gabe war das vermehrte Auftreten von Herzinfarkten und periprozeduralen Myokardinfarkten. Ausschlaggebend für die tendenziell höhere Herzinfarkt- und Todesrate nach 30 Tagen (aOR: 1,29; p= 0,072) waren insbesondere die ersten 48 Stunden nach der Koronarangiographie. Storey und Parker vermuten deshalb, dass die gleichzeitige Gabe von Morphin und Clopidogrel zu einer höheren Rate an Stentthrombosen (obwohl in der Studie nicht dokumentiert) geführt hat.

Keine entsprechende Assoziation stellten die Autoren bei den Patienten fest, die Morphin, aber kein Clopidogrel erhalten haben (Negativkontrolle). Sprich, es scheint tatsächlich an einer Wechselwirkung beider Substanzen gelegen zu haben, dass bei Patienten mit einer Ko-Behandlung mit Clopidogrel und Morphin in der Folge mehr ischämische Ereignisse aufgetreten sind.

Arzneimittelinteraktion verzögert Wirkeintritt

Pharmakologisch beruht die Interaktion vermutlich auf der Opioid induzierten Hemmung der gastrointestinalen Peristaltik. Dadurch gelangen die oral zugeführten P2Y12-Inhibitoren später in den Dünndarm, wodurch sich deren Aufnahme und Wirkungseintritt verzögert. Zudem gibt es Hinweise, dass Morphin die Konzentration der aktiven Komponente von Clopidogrel verringert, was bei Prasugrel, das ebenfalls als Prodrug funktioniert, wohl nicht in diesem Ausmaß der Fall ist.

Potenzielle Lösungsansätze

Was bedeuten diese Erkenntnisse für die Praxis? Storey und Parker machen in ihrem Editorial mehrere Vorschläge, wie sich die potenziell gefährliche Wechselwirkung vermeiden lassen könnte:

  1. Für Morphin-behandelte Patienten sei eine duale Plättchenhemmung mit Prasugrel oder Ticagrelor statt Clopidogrel eindeutig die bessere Wahl, wenn auch hier mit einem verzögerten Wirkeintritt zu rechnen ist. Das deckt sich mit den Leitlinienempfehlungen, die Prasugrel und Ticagrelor für Patienten ohne Indikation für eine orale Antikoagulation präferieren. 
  2. Wenn Clopidogrel zum Einsatz komme, könne es sinnvoll sein 6 bis 8 Stunden nach der letzten Opioid-Gabe eine weitere Aufsättigungsdosis des Plättchenhemmers zu verabreichen, um dessen therapeutischen Wirkspiegel zu erhöhen. 
  3. Eine weitere attraktive Idee sei die bis zu 8 Stunden verzögerte Aufnahme des P2Y12-Inhibitors mit einer parenteralen Antiplättchentherapie zu überbrücken. Potenziell dafür infrage kommende Substanzen sind der Glycoprotein IIb/IIIa-Inhibitor Tirofiban (wobei dieser in Studien mit einem erhöhten Blutungsrisiko einherging), der i.v. zu injizierende P2Y12-Inhibitor Cangrelor (wobei eine 2-Stunden-Infusion hier womöglich nicht ausreichend ist) und künftig vielleicht Selatogrel, ein subkutan injizierbarer schellwirksamer P2Y12-Inhibitor, der eine längere Halbwertszeit aufweist wie Cangrelor und möglicherweise in Notfallsituationen leichter zu handhaben ist. Auch ein 6-Stunden-Regime mit Enoxaparin sei eine attraktive Strategie, die es wert sei, in Studien zu prüfen.

Laut der Studienautoren könnte es zudem sinnvoll sein, bei Infarktpatienten statt Morphin ein anderes Opioid wie Fentanyl einzusetzen. Allerdings gebe es Hinweise auf einen Klasseneffekt, geben sie zu Bedenken.

Überzeugt sind Furtado und Kollegen, dass ihre aktuellen Ergebnisse – auch wenn diese nicht endgültig seien –  für zukünftige NSTEMI-Leitlinien und Zulassungsbehörden bedeutsame Informationen liefern. Wenngleich sie im nächsten Satz hinzufügen, dass das Thema besser durch eine randomisierte klinische Studie geklärt werden sollte.

Literatur

Furtado R. Morphine and Cardiovascular Outcomes Among Patients With Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes Undergoing Coronary Angiography. J Am Coll Cardiol. 2020, 75(3):289–300.

Storey R, Parker W. Opiates and Clopidogrel Efficacy Lost in Transit? J Am Coll Cardiol. 2020, 75(3):301–3.

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