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18.11.2015 | Nachrichten | Onlineartikel

Antikoagulation

Antidot gegen Faktor-Xa-Hemmer macht Fortschritte

Autor:
Peter Overbeck

Der Wunsch, mit spezifischen Antidota die gerinnungshemmende Wirkung von direkten oralen Antikoagulanzien rasch aufheben zu können, könnte schon bald Wirklichkeit werden. Im Hinblick auf Faktor-Xa-Hemmer profiliert sich der Wirkstoff Andexanet alfa als vielversprechender Kandidat. Komplette Ergebnisse zweier placebokontrollierter Studien liegen jetzt vor.

Bei allen Vorteilen wird den neuen oder besser direkten oralen Antikoagulanzien (NOAK/DOAK) bislang ein Nachteil immer wieder angekreidet: Es fehlen spezifische Antidota, um die gerinnungshemmende Wirkung in Notfällen rasch aufheben zu können. Es ist allerdings nur noch eine Frage der Zeit, bis diese Lücke geschlossen sein wird.

Bezüglich des Zeitpunkts der Zulassung dürfte der Antikörper Idarucizumab als spezifisches Antidot gegen den direkten Thrombinhemmer Dabigatran die Nase vorn haben. Mit der europäischen Zulassung wird nach einer entsprechenden, Ende September getroffenen Empfehlung des CHMP noch innerhalb dieses Jahres gerechnet.

Ein Köder für Faktor-Xa-Hemmer im Blut

Ein weiterer Kandidat ist Andexanet alfa. Das vom US-Unternehmen Portola Pharmaceuticals entwickelte rekombinante Molekül ähnelt dem menschlichen Faktor Xa (FXa), ohne jedoch dessen für die Wirkung auf die Gerinnung nötige GLA-Domäne zu besitzen. Andexanet alfa wirkt als eine Art Köder (decoy) und bindet mit hoher Affinität und kompetitiv zu humanem FXa im Blut vorhandene Faktor-Xa-Hemmer und hebt so deren Wirkung auf. Seine Wirkung richtet sich sowohl gegen direkte Faktor-Xa-Hemmer (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) als auch gegen indirekte Faktor-Xa-Hemmer wie niedermolekulare Heparine.

Portola Pharmaceuticals hat ein ANNEXA benanntes Phase-III-Studienprogramm mit dem Ziel auf den Weg gebracht, Andexanet alfa als spezifisches "Universal-Antidot" für Faktor-Xa-Hemmer zu etablieren. Zwei Studien dieses Projekts - ANNEXA-A mit Apixaban und ANNEXA-R mit Rivaroxaban – sind jetzt in „New England Journal of Medicine“ publiziert worden. Daten der ANNEXA-R-Studie sind zudem von Professor Mark Crowther aus Hamilton, Kanada, beim Kongress des American Heart Association (AHA) in Orlando präsentiert worden.

Wirkung anhand von Biomarkern getestet

Beide randomisierte Doppelblindstudien haben das gleiche Design und bestehen aus zwei Teilen. Im ersten Teil erhielten die Probanden zunächst vier Tage lang einen der beiden Faktor-Xa-Hemmer. Andexanet alfa wurde dann jeweils als Bolus intravenös injiziert, unmittelbar danach wurde dessen Wirkung anhand von Biomarkern untersucht.

Im zweiten Studienteil schloss sich – nach ebenfalls viertägiger Vorbehandlung mit Apixaban ond Rivaroxaban - zur Klärung der längerfristigen Wirkung an die Bolusgabe jeweils noch eine kontinuierliche Infusion über zwei Stunden an. Einziger Unterschied: In der Rivaroxaban-Studie war Andexanet alfa doppelt so hoch dosiert wie in der Apixaban-Studie (800-mg-Bolus bzw. 8 mg/min bei Infusion versus 400-mg-Bolus bzw. 4 mg/min bei Infusion).

Die durch Andexanet alfa induzierte Gegenwirkung wurde anhand von Biomarker-Spiegeln überprüft. Primärer Endpunkt war die prozentuale Veränderung der direkt gemessenen Anti-FXa-Aktivität. Sekundäre Endpunkte waren die Reduktion der Plasmaspiegel von freiem (ungebundenem) Apixaban und Rivaroxaban und die Rückkehr zur normalen Thrombin-Bildung.

Teilnehmer waren gesunden Probanden im Alter zwischen 50 und 68 Jahre. Im ersten Teil der Studien sind sie zunächst vier Tage lang mit Apixaban 5 mg zweimal täglich (n = 33) oder Rivaroxaban 20 mg einmal täglich (n = 41) behandelt worden. Dann wurden entweder Andexanet alfa oder Placebo als Bolus verabreicht.

Anti-Faktor-Xa-Aktivität binnen Minuten reduziert

In beiden Studien hatte die Gabe von Andexanet alfa innerhalb von Minuten eine signifikante Abnahme der Anti-FXa-Aktivität zur Folge, die in der Apixaban-Studie um 94 Prozent und in der Rivaroxaban-Studie um 92 Prozent reduziert wurde. Auch die Plasmaspiegel von freiem Apixaban und Rivaroxaban wurden im Vergleich zu Placebo jeweils signifikant reduziert. Bei 100 Prozent (Apixaban-Studie) und 96 Prozent (Rivaroxaban-Studie) aller Patienten war zudem eine rasche und komplette Wiederherstellung der normalen Thrombin-Synthese zu verzeichnen.

Auch die im zweiten Teil beider Studien mit der Bolus/Infusion-Kombination erzielten Ergebnisse gleichen sich. Erneut hatte die Bolusgabe von Andexanet alfa sowohl in der Apixaban-Studie (n = 31) als auch in der Rivaroxaban-Studie (n 39) innerhalb von zwei bis fünf Minuten eine signifikante Reduktion der Anti-FXa-Aktivität um 92 Prozent (Apixaban-Studie) und 97 Prozent (Rivaroxaban-Studie) zur Folge. Der Effekt hielt bis etwa ein bis zwei Stunden nach Beendigung der Infusion an.

Noch Prüfung bei Patienten mit Blutungen

Auch Bolus und Infusion in Kombination führten wieder zu einer anhaltenden signifikanten Reduktion von freiem Apixaban und Rivaroxaban. Bei allen Probanden war zudem wieder eine Normalisierung der Thrombin-Bildung zu beobachten.

Andexanet alfa wurde gut vertragen. Es waren keine schwerwiegenden Nebenwirkungen zu vermelden.

Derzeit wird Andexanet alfa noch in der einarmigen Studie ANNEXA-4 weiter geprüft. Daran nehmen Patienten teil, bei denen unter einer Behandlung mit Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban oder dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin akute Blutungen aufgetreten sind.

Literatur

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