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06.10.2015 | Nachrichten | Onlineartikel

KHK plus Vorhofflimmern

Antithrombotische Triple-Therapie: Unklarer Nutzen, Klarheit beim Risiko

Autor:
Peter Overbeck

Der klinische Nutzen einer antithrombotischen Triple-Therapie bei KHK-Patienten mit Vorhofflimmern bleibt umstritten. In einer neuen Studie ging eine Kombination aus Antikoagulation und dualer Plättchenhemmung nicht mit einer Abnahme kardiovaskulärer Ereignisse einher, dafür aber mit einer deutlichen Zunahme von Blutungen.

Viele Patienten, die einen medikamentefreisetzenden Koronarstent (Drug-eluting-Stent, DES) erhalten, haben außer ihrer Koronarerkrankung auch noch Vorhofflimmern. In diesen Fällen tut sich eine therapeutische Zwickmühle in Form einer antithrombotischen Doppelindikation auf: Zur Thromboembolie-Prophylaxe bei erhöhtem Schlaganfallrisiko benötigen die Patienten einerseits einen Gerinnungshemmer, zum Schutz vor ischämischen Koronarereignissen einschließlich Stentthrombosen andererseits eine duale Plättchenhemmung.

Antikoagulans, ASS und dazu noch ein P2Y12-Hemmer wie Clopidogrel – diese antithrombotische Dreifach-Kombination mag ischämischen Ereignissen besonders gut vorbeugen, sie ist aber gerade bei älteren Patienten im Hinblick auf Blutungen womöglich des Guten zu viel. Tatsächlich sprechen Ergebnisse vornehmlich von Beobachtungsstudien mehrheitlich dafür, dass eine Triple-Therapie im Vergleich zu einer dualen Therapie mit einer deutlichen Zunahme von Blutungen assoziiert ist.

Nach überzeugenden, aus randomisierten kontrollierten Studien stammenden Belegen für den Nutzen dieser Therapie sucht man derzeit vergebens. Als Ausweg bleibt bei Patienten mit antithrombotischer Doppelindikation somit nur die individualisierte Therapieentscheidung nach Abwägung von Ischämie- und Blutungsrisiko.

Studie bei knapp 5.000 älteren Infarktpatienten

Vor diesem Hintergrund haben US-Forscher um Dr. Connie Hess aus Durham (North Carolina) sich zum Ziel gesetzt, die Triple-Therapie in der realen Praxis genauer zu beleuchten. Für ihre Analyse [1] hat die Gruppe zwischen 2007 und 2010 erhobene Daten von 4.959 älteren Patienten aus einem großen nationalen US-Register zur Qualitätsverbesserung (ACTION Registry-GWTG) herangezogen. Alle waren nach einem akuten Myokardinfarkt einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterzogen worden und älter als 65 Jahre. Bei ihnen konnte der gesundheitliche Verlauf durch Verlinkung mit anderen Datenbanken über zwei Jahre nachverfolgt werden.

Zum Zeitpunkt der Entlassung aus der Klinik erhielten 27,5 Prozent eine Triple-Therapie (Warfarin, ASS, Clopidogrel) und die übrigen 72,4 Prozent eine duale Plättchenhemmung. Nach zwei Jahren waren die Raten für die kombinierten klinischen Ereignisse Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall in beiden Behandlungsgruppen praktisch identisch (32,6 versus 32,7 Prozent). Daran änderten auch statistische Adjustierungen für bestehende Unterschiede bei diversen Basisvariablen nichts. Also kein Anhaltspunkt für einen klinischen Vorteil der Triple-Therapie.

Mehr Blutungen unter Triple-Therapie

Dagegen überwogen die Nachteile: Das Risiko, wegen schwerer Blutungen stationär behandelt werden zu müssen, war unter Triple-Therapie signifikant höher (17,6 versus 11,0 Prozent). Nach Adjustierung ergab sich eine relative Risikozunahme um 61 Prozent im Vergleich zur dualen Plättchenhemmung. Das Risiko für intrakranielle Blutungen war etwa doppelt so hoch (3,4 versus 1,5 Prozent).

Der aktuelle Stand der Dinge

Ob eine antithrombotische Triple-Therapie bei Patienten mit Doppelindikation sowohl für eine Antikoagulation als auch für eine duale Plättchenhemmung von klinischem Nutzen ist, ist nach wie vor unklar. Das Gros der dazu vorliegenden wissenschaftlichen Daten stammt aus Beobachtungsstudien, deren Ergebnisse widersprüchlich sind.

Wie in der aktuellen Untersuchung konnte in den meisten Studien keine Assoziation der Triple-Therapie mit der Rate an kardiovaskulären Ereignissen gefunden werden. Es gibt aber auch Beobachtungsstudien, die einen möglichen Nutzen suggerieren. Als klare Botschaft resultiert dagegen aus diesen Studien, dass die Triple-Therapie mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert ist.

WOEST- und ISAR-TRIPLE-Studie

Die auf randomisierten Studien gründende Datenlage ist sehr überschaubar. Hier sind lediglich die WOEST- und ISAR-TRIPLE-Studie zu nennen.

In der viel diskutierten WOEST-Studie ist eine Triple-Therapie (Warfarin Clopidogrel, ASS) mit einer dualen Therapie aus Antikoagulation plus nur einem Plättchenhemmer verglichen worden. Statt Clopidogrel ist in dieser Studie ASS, das nach Ansicht vieler Experten der Hauptgrund für die Blutungszunahme ist, aus der Triple-Therapie herausgenommen worden. Die Behandlungsdauer betrug ein Jahr.

Ergebnis war, dass die Zweierkombination aus Vitamin-K-Antagonist plus Clopidogrel nach Stentimplantation insgesamt deutlich weniger Blutungen verursachte als die Triple-Therapie mit Antikoagulans, Clopidogrel plus ASS als dritter Komponente. Mit Blick auf schwere Blutungen unterschieden sich beide Therapien jedoch nicht.

Abstriche an der Wirksamkeit mussten dabei nicht gemacht werden. Im Gegenteil: Die duale Therapie war sogar mit einer niedrigeren Mortalität assoziiert. Auch wenn die WOEST-Ergebnisse nahelegen, dass „weniger mehr ist“, ist die Studie zu klein, um damit definitive Empfehlungen begründen zu können.

In der ISAR-TRIPLE-Studie sind zwei Triple-Therapieregime von unterschiedlicher Dauer (sechs Wochen versus sechs Monate) verglichen worden. Die mehr als 600 Teilnehmer erhielten zunächst sechs Wochen lang alle eine Triple-Therapie aus ASS, Clopidogrel und Vitamin-K-Antagonist (VKA). Bei der Hälfte wurde Clopidogrel dann abgesetzt und die Behandlung als duale Therapie mit ASS plus VKA bis Ende des sechsten Monats fortgesetzt. Die andere Hälfte erhielt die Triple-Therapie über die gesamten sechs Monate.

Mit 9,8 Prozent (6-Wochen-Arm) und 8,8 Prozent (6-Monate-Arm) waren die Ereignisraten (Tod, Herzinfarkt. Stentthrombose, Schlaganfall, Blutungen) am Ende nicht signifikant unterschiedlich. Die Inzidenz ischämischer Ereignisse (Herztod, Herzinfarkt, Stentthrombose, ischämischer Schlaganfall) wurde durch Verkürzung der Therapie nicht erhöht (4,0 versus 4,3 Prozent).

Ebenfalls keinen Unterschied gab es – etwas überraschend – bei den schweren Blutungen, deren Rate bei 5,3 Prozent (sechs Wochen) und 4,0 Prozent (sechs Monate) lag. Erst eine „Landmark“-Analyse, bei der ausschließlich nach der sechsten Woche aufgetretene Blutungen (BARC) berücksichtigt wurden, offenbarte dann doch einen Vorteil des verkürzten Regimes beim Blutungsrisiko (20,5 versus 27,9 Prozent).

Konsensus-Dokument der ESC

Im August 2014 hat die Europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) ein unter Mitbeteiligung mehrerer Fachgesellschaften verfasstes „Konsensus-Dokument“ [2] zur antithrombotischen Therapie bei Patienten mit Vorhofflimmern und akutem Koronarsyndrom (ACS) und/oder perkutaner Koronarintervention (PCI) veröffentlicht.

Auf der Grundlage limitierter Studiendaten wird die Dauer der Triple-Therapie je nach Blutungs- und Ischämierisiko mit mindestens vier Wochen und maximal sechs Monaten veranschlagt. Bei ausgewählten Patienten mit niedrigem Stentthrombose-Risiko kommt danach schon initial eine duale Therapie mit Antikoagulans plus Clopidogrel als Alternative zur Triple-Therapie in Betracht.

Literatur

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