Onlineartikel 25.04.2016

CETP-Hemmer: Als personalisierte Therapie noch zu retten?

Die Lipidtherapie mit CETP-Hemmern war bislang eine einzige Enttäuschung und für damit befasste Forschungsunternehmen ein finanzielles Desaster. Dennoch pumpt ein neues Start-up-Unternehmen jetzt viele Millionen Dollar in eine Studie, die diesem Therapieansatz doch noch zum Durchbruch verhelfen soll.

Enttäuschender kann die Bilanz der klinischen Entwicklung eines innovativen Konzepts in der Lipidtherapie kaum sein als im Fall der anfänglich so vielversprechenden CETP-Hemmer. Drei in großen Endpunktstudien geprüfte Vertreter dieser innovativen Wirkstoffklasse – Torcetrapib, Dalcetrapib und Evacetrapib – haben allesamt die Erwartungen nicht erfüllt. Dabei hatte vor allem die zum Teil imposante Erhöhung des vermeintlich protektiven HDL-Cholesterins durch CETP-Hemmer die Hoffnung auf eine weitere Optimierung der präventiven Lipidtherapie beflügelt.

Enttäuschung auf der ganzen Linie

Zuletzt sind Anfang April 2016 beim ACC-Kongress die Ergebnisse der Phase-III-Studie ACCELERATE vorgestellt worden, in der trotz beeindruckender HDL-Erhöhung und gleichzeitiger LDL-Senkung durch Evacetrapib kein Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse nachgewiesen werden konnte.

Wegen Sicherheitsrisiken war schon 2006 die klinische Entwicklung von Torcetrapib eingestellt worden, nachdem eine große Studie eine Mortalitätszunahme unter diesem CETP-Hemmer gezeigt hatte. Die nächste Enttäuschung bereitete dann Dalcetrapib: Im Mai 2012 wurde nach der Zwischenanalyse die große Endpunktstudie dal-OUTCOMES wegen klinischer Wirkungslosigkeit vorzeitig beendet.

Derzeit wird mit Anacetrapib der letzte noch verbliebene CETP-Hemmer in einer großen Studie (REVEAL) auf Wirksamkeit und Sicherheit geprüft.

Vor diesem Hintergrund fällt es schwer, weiter an die Zukunft der CETP-Hemmung zu glauben. Umso mehr überrascht, dass ein neu gegründetes Start-up-Unternehmen, das von potenten Finanzinvestoren mit genügend Kapital ausgestattet wurde, dennoch bereit ist, viele Millionen Dollar auf die Zukunft eines CETP-Hemmers zu verwetten, sprich: in die Finanzierung einer großen Studie mit Dalcetrapib zu stecken.

Gene als Wegweiser zu „geeigneten“ Patienten?

Das Unternehmen DalCor Pharmaceuticals hat in einer aktuellen Pressemitteilung angekündigt, nach erfolgreicher Beschaffung von 150 Millionen US-Dollar Privatkapital damit die klinische Entwicklung von Dalcetrapib ungeachtet der bisherigen Fehlschläge fortsetzen zu wollen. Investiert wird in eine Phase-III-Studie (dal-GenE Study), in der Dalcetrapib bei rund 5.000 Patienten mit akutem Koronarsyndrom und einem spezifischen genetischen Profil erneut mit Placebo verglichen werden soll.

Die gezielte Selektion dieser besonderen Studienpopulation nach genetischen Kriterien geht auf Ergebnisse einer pharmakogenomischen Substudie der insgesamt enttäuschenden dal-OUTCOMES-Studie zurück. In dieser Substudie hatte ein Forscherteam um Prof. Jean-Claude Tardif vom Montreal Heart Institute eine Interaktion zwischen der Wirkung von Dalcetrapib und einem Gen namens ADCY9 (Adenylylcyclase 9) an Chromosom 16 festgestellt, vor allem in Zusammenhang mit einem spezifischen ADCY9-Polymorphismus (rs1967309).

Risikoreduktion in Subgruppe

Bei Studienteilnehmern mit dem Genprofil AA bei rs1967309 war die Dalcetrapib-Therapie mit einer relativen Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 39 Prozent im Vergleich zu Placebo assoziiert. Bei Patienten mit dem GG-Genotyp war dagegen eine relative Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse um 27 Prozent zu verzeichnen. Eine zweite Analyse lieferte zudem Hinweise darauf, dass Dalcetrapib bei Patienten mit entsprechendem genetischem Profil anscheinend günstige Effekte auf die Intima-Media-Dicke in der Karotis-Gefäßwand hatte.

Diese Subgruppe von Patienten, die aufgrund einer charakteristischen genetischen Konstellation für die Behandlung mit Dalcetrapib geeignet zu sein schienen, machte rund 20 Prozent des gesamten Kollektivs der dal-OUTCOMES-Studie aus. Beim Unternehmen DalCor Pharmaceuticals zeigt man sich optimistisch, damit die „richtige“ Zielgruppe für eine personalisierte Therapie mit Dalcetrapib identifiziert und präzisiert zu haben und das Wagnis einer kostspieligen Studie erneut eingehen zu können.

Ob man mit dieser Einschätzung richtig liegt, bleibt abzuwarten. Skepsis ist angebracht. Immerhin ist zu bedenken, dass die absolute Zahl der in der genetischen Post-hoc-Analyse erfassten kardiovaskulären Ereignisse relativ niedrig war. Auch ist derzeit völlig unklar, ob es überhaupt eine funktionelle Beziehung zwischen dem ADCY9-Gen und dem Wirkmechanismus der CETP-Hemmung gibt. 

Literatur

Pressemitteilung “DalCor Pharmaceuticals completes $150 Million Financing” vom 19. April 2016

Tardif JC et al. Pharmacogenomic determinants of the cardiovascular effects of dalcetrapib. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(2):372-82