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07.04.2014 | Nachrichten | Onlineartikel

Evolocumab

Cholesterinsenkung: PCSK9-Hemmer glänzt mit starker Wirkung

Autor:
Peter Overbeck

Ein neuartiger potenter Cholesterinsenker schärft sein klinisches Wirkprofil: Fünf beim ACC-Kongress präsentierte Phase-III-Studien mit insgesamt mehr als 4000 Teilnehmern liefern neue Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit des PCSK9-Hemmers Evolocumab bei unterschiedlichen Patientenpopulationen.


Evolocumab (AMG 145) ist ein gegen PCSK9 gerichteter monoklonaler Antikörper, der vom Unternehmen Amgen derzeit in einem umfangreichen klinischen Studienprogramm entwickelt wird.

Das Enzym PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9) reguliert den LDL-Cholesterinspiegel, indem es das „Recycling“ von LDL-Rezeptoren beeinflusst:

An PCSK9 gebundene LDL-Rezeptoren werden abgebaut und nicht wieder an die Zelloberfläche von Hepatozyten befördert, um dort erneut zirkulierendes LDL-Cholesterin zu binden. Der durch PCSK9 geförderte Abbau von LDL-Rezeptoren führt deshalb zu einem Anstieg des LDL-Cholesterinspiegels.

Eine Hemmung dieses Proteins etwa mit Evolocumab hat umgekehrt eine verstärkte Expression von LDL-Rezeptoren in Leberzellen zur Folge, was wiederum zu einer stärkeren Bindung und somit Reduktion von LDL-Cholesterin im Plasma führt.

Fünf Phase-III-Studien prüfen Evolocumab ...

Fünf beim ACC-Kongress erstmals vorgestellte Phase-III-Studien vergrößern nun die wissenschaftliche Basis der Evolocumab-Therapie, indem sie Daten von weiteren rund 4000 Patienten beisteuern.

Zwei dieser Studien – LAPLACE-2 und GAUSS-2 – schafften es dabei in den exklusiven Kreis der von den ACC-Kongressplanern besonders herausgestellten „late-breaking clinical trials“.

... in Kombination mit Statinen

Statine sind heute unangefochtene First-Line-Therapie, wenn es um die Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen geht. Neue Cholesterinsenker müssen deshalb ihren Nutzen additiv zu Statinen beweisen. Evolocumab hat diesen Teil der klinischen Prüfung in der LAPLACE-2-Studie absolviert.

Die für diese Studie rekrutierten Patienten mit Hypercholesterinämie sind zunächst auf fünf unterschiedliche Statin-Regime von hoher Intensität (80 mg Atorvastatin, 40 mg Rosuvastatin) oder moderater Intensität (10 mg Atorvastatin, 5 mg Rosuvastatin, 40 mg Simvastatin) eingestellt worden.

Diese Therapien sind dann bei 1896 Patienten entweder mit Evolocumab (140 mg subkutan alle zwei Wochen oder 420 mg alle vier Wochen) oder mit Ezetimib (im Falle von Atorvastatin) oder mit Placebo kombiniert worden. Die Behandlungsdauer betrug jeweils 12 Wochen.

Im Vergleich zu Placebo reduzierte Evolocumab die Cholesterinspiegel der bereits mit Statinen behandelten Patienten zusätzlich um 63 bis 75 Prozent, berichtete Dr. Jennifer Robinson von der University of Iowa in Iowa City. Ezetimib brachte es im Placebovergleich auf Reduktionen um 19 bis 32 Prozent.

Die meisten Patienten erreichten mit Evolocumab LDL-Werte unterhalb der Schwelle von 70 mg/dl; bei intensiver Statintherapie waren es 93 bis 95 Prozent, bei moderater Statintherapie 86 bis 94 Prozent.

In puncto Sicherheit und Verträglichkeit lagen PCSK9-Hemmer und Placebo gleichauf.

... bei Patienten mit Statin-Intoleranz

Schätzungen zufolge scheitert die Statin-Behandlung bei 10 bis 20 Prozent aller Patienten an Unverträglichkeiten. Meistens sind Muskelbeschwerden der Grund.

Diese spezielle Patientenpopulation, für die wirksame Therapiealternativen dringend benötigt werden, stand im Fokus der GAUSS-2-Studie.

In die Studie sind 307 Patienten aufgenommen worden, bei denen selbst nach Testung von drei oder vier Statinen eine Behandlung wegen Unverträglichkeit nicht möglich war. Ihre Ausgangs-LDL-Werte lagen m Schnitt bei 193 mg/dl. Verglichen wurden eine jeweils 12-wöchige Behandlung mit Evolocumab (alle zwei oder vier Wochen) oder mit Ezetimib.

In Relation zu den Ausgangswerten reduzierte Evolocumab das LDL-Cholesterin um 56 Prozent (140 mg alle zwei Wochen) und um 53 Prozent (420 mg alle vier Wochen). Mit Ezetimib wurden im Vergleich dazu signifikant geringere Senkungen um 18 Prozent und 15 Prozent erreicht, berichtete Dr. Erik Stroes aus Amsterdam.

Bei mehr als 75 Prozent aller Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko gelang es, mit Evolocumab das LDL-Cholesterin in den empfohlenen Zielbereich (unter 100 mg/dl) zu senken.

Von den Studienteilnehmern, die praktisch alle zuvor unter diversen Statinen über Muskelprobleme geklagt hatten, gaben unter dem PCSK-9-Hemmer nur 12 Prozent muskuläre Beschwerden an (Ezetimib: 23 Prozent).

... als Monotherapie ohne Statine

Drei weitere Studien sind in einer separaten Sitzung des Kongresses vorgestellt worden. Die Tatsache, dass für viele Kongressteilnehmer die Tür zum schon früh völlig überfüllten Vortragssaal verschlossen blieb, zeugt vom hohen Interesse am Thema PCSK9-Hemmung.

Als erste stand die von Dr. Michael Koren aus Jacksonville vorgestellte MENDEL-2--Studie auf dem Plan. Darin ging es um die Wirksamkeit einer Monotherapie mit Evolocumab im Vergleich zu Placebo und Ezetimib.

Warum Monotherapie? Koren wies darauf hin, dass es unter Statinen zu einer Hochregulierung von PCSK9 kommt. Therapien, die an diesem Protein ansetzten, wirkten deshalb ohne Statine als Begleittherapie möglicherweise anders als in der Kombination.

Zu Klärung sind in der MENDEL-2-Studie 614 Patienten mit Hypercholesterinämie nach Randomisierung jeweils zwölf Wochen lang mit Evolocumab, Ezetimib oder Placebo behandelt worden.

Der alle zwei oder vier Wochen subkutan verabreichte PCSK9-Hemmer reduzierte die LDL-Cholesterinspiegel im Vergleich zu Placebo um 55 bis 57 Prozent. Im Vergleich zu Ezetimib wurde damit eine um 38 bis 40 Prozent stärkere LDL-Reduktion erreicht.

... in der Langzeittherapie

DESCARTES ist das Akronym der ersten kontrollierten Studie zu Langzeittherapie mit Evolocumab, deren Ergebnisse Dr. Dirk Blom aus Kapstadt beim ACC-Kongress vorgestellt hat.

Beteiligt daran waren 905 Patienten, die nach Randomisierung auf vier Behandlungsgruppen entweder nur eine Diät oder zusätzlich Atorvastatin (10 mg oder 80 mg oder 80 mg plus Ezetimib 10 mg) als lipidsenkende Basistherapie erhielten. Additiv dazu wurden sie 52 Wochen lang mit Evolocumab (420 mg alle vier Wochen) oder Placebo behandelt.

Unter dieser Zusatztherapie nahmen die LDL-Spiegel der Studienteilnehmer im Vergleich zu Placebo signifikant um 57 Prozent ab. Je nach Basistherapie wurden mit Evolocumab LDL-Reduktionen um 55,7 Prozent (nur Diät), um 61,6 Prozent (Atorvastatin 10 mg), um 56,8 Prozent (Atorvastatin 80 mg) sowie um 48,5 Prozent (Atorvastatin 80 mg plus Ezetimib 10 mg) erzielt.

Evolocumab erwies sich auch in der Langzeittherapie über 52 Wochen als ebenso sicher und verträglich wie Placebo.

... und bei heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie

Den Abschluss des Studienreigens bildete RUTHERFORD-2. In dieser Studie ist Evolocumab bei 329 Patienten mit heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie im Vergleich mit Placebo getestet worden.

Trotz Behandlung mit Statinen (zu 100 Prozent) und Ezetimib (zu mehr als 60 Prozent) waren die LDL-Werte bei diesen Patienten noch immer deutlich erhöht (im Schmitt über 150 mg/dl).

Unter Evolocumab wurden nach zwölf Wochen LDL-Senkungen um 61 Prozent (Injektion alle zwei Wochen) und um 56 Prozent (Injektion einmal monatlich) beobachtet. Aus LDL-Messungen in der 10. und 12. Woche ergaben sich im Mittel LDL-Senkungen um 61 und 63 Prozent. Beide Evolocumab-Regime erwiesen sich in puncto Wirksamkeit als äquivalent.

Die Mehrzahl der Patienten erreichte damit LDL-Werte im Zielbereich unter 70 mg/dl.

Werden auch klinische Ereignisse reduziert?

Seit Januar 2013 läuft bereits mit FOURIER die wohl wichtigste Studie im klinischen Forschungsprojekt mit Evolocumab.

Sie soll Aufschluss darüber geben, ob die starke Cholesterinsenkung mit diesem PCSK9-Hemmer auch eine Reduktion von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität zur Folge hat.

Geplant ist die Aufnahme von rund 22 500 Patienten in die Studie. Mit Ergebnissen wird im Jahr 2018 gerechnet.

Literatur

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