Nachrichten 19.12.2016

Neuer Hoffnungsschimmer in der Herzinsuffizienz-Therapie?

Ein neuer Wirkstoff zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz wurde in einer Phase-II-Studie erfolgreich getestet. Doch Sicherheitsbedenken bleiben.

Ein niedermolekularer Myosin-Aktivator könnte zu einem neuen Hoffnungsschimmer in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz werden. In einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie verbessert der Wirkstoff Omecemativ mercarbil die kardiale Funktion signifikant.

Vielversprechender Mechanismus

Omecemativ mercarbil bindet selektiv an das Myosin im Herzmuskel, erhöht dadurch die Bindungswahrscheinlichkeit von Myosin an Aktinfilamente, sodass der Muskel zu einer größeren Kraftausübung fähig ist. Aufgrund dieser spezifischen Wirkungsweise geht man davon aus, dass die Substanz keine weiteren vaskulären Effekte wie Hypotension, Tachykardien usw. entfaltet, die deren Nutzen langfristig wieder zunichtemachen. Solche negativen Begleiteffekte sind für andere positiv inotropen Substanzen wie Dobutamin, Levosimendan oder Dopamin bekannt, die indirekt über einen intrazellulären Kalziumanstieg oder andere Signalwege eine Kontraktilitätssteigerung herbeiführen.

Die Hoffnung ist nun, dass eine solche selektive Steigerung der kardialen Kontraktilität die Aktivierung neurohumoraler Regulationsmechanismen infolge der nachlassenden Pumpfunktion abschwächt und dadurch dem ventrikulären Remodeling entgegenwirkt.

Positive Wirkung auf kardiale Funktionen

Die Ergebnisse der COSMIC-HF-Studie deuten darauf hin, dass an dieser Hypothese etwas dran sein könnte. Nach 20-wöchiger Behandlung mit Omecemativ mercarbil mit Dosistitration (25 mg auf 2×50 mg/d) wiesen die herzinsuffizienten Patienten eine verbesserte kardiale Funktionalität und Hämodynamik auf, sichtbar an dem signifikanten Abfall der NT-pro BNP-Konzentrationen, der Abnahme des linksventrikulären enddiastolischen und endsystolischen Durchmesser sowie der Herzfrequenz, und dem Anstieg des Schlagvolumens und der verlängerten systolischen Auswurfzeit.  

Insgesamt wurden in der Studie 448 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und einer linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤40% randomisiert entweder mit einer fixen Dosis des Myosin-Aktivators (2×25 mg/d), mit Dosistitration (25 mg auf 2×50 mg/d) oder mit Placebo behandelt. Nach 20 Wochen erreichten 87% der 127 Patienten mit Dosistitration und 46% der 137 Teilnehmer mit fixer Dosis die angestrebten Plasmakonzentrationen von mehr als 200 ng/ml.

Aber: Troponin-Anstiege beobachtet

Die Rate klinisch unerwünschter Ereignisse unterschied sich nicht zwischen den drei Studienarmen. Allerdings ließ sich bei den Teilnehmern, die den Myosin-Aktivator eingenommen hatten, ein  geringfügiger, aber signifikanter Anstieg von Troponin I feststellen. Bisher ist unklar ist, ob dieser Anstieg einem ischämischen Myokardschaden oder anderen Mechanismen geschuldet ist.

Trotz dieser Sicherheitsbedenken habe diese orale Substanz, welche die kardiale Kontraktilität auf scheinbar sicherem Weg steigere und dadurch die neurohumorale Aktivierung abschwäche, das Potenzial, einen Paradigmenwechsel in der Herzinsuffizienz-Therapie herbeizuführen, resümiert Douglas Mann von der Washington University School of Medicine in St. Louis in einem zur Studie begleitenden Editorial. Bis dies Wirklichkeit werden kann, gilt es natürlich große Outcome-Studien, die auch die Langzeitsicherheit der Substanz prüfen, abzuwarten.  

Literatur

Teerlink J., Felker M, Solomon S et al. Chronic Oral Study of Myosin Activation to INvrease Contractility in Heart Failure (COSMIC-HF): a phase 2, pharmacokinetic, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet 2016; 388:2895–903; DOI: htttp://dx.doi.org/10.2016/S0140-6736(16)32049-9

Mann DL. Searching for hte perfect agent to improve cardiac contractility. The Lancet 2016;388: 2845-47


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