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10.07.2015 | Nachrichten | Onlineartikel

Risiko durch Protonenpumpenhemmer?

Clopidogrel plus PPI: Metaanalyse entkräftet Befürchtungen

Autor:
Peter Overbeck

Darüber, ob Protonenpumpenhemmer die antithrombotische Wirkung von Clopidogrel abschwächen, ist lange diskutiert worden. Autoren einer neuen Metaanalyse sehen eine solche Befürchtung durch ihre Ergebnisse nicht bestätigt und geben Entwarnung.

Protonenpumpeninhibitoren (PPI) sind auch in der Behandlung von Patienten mit Herzerkrankungen gute Bekannte. Viele Patienten benötigen etwa nach akutem Koronarsyndrom eine duale plättchenhemmende Therapie mit ASS plus einem zweiten Thrombozytenhemmer wie Clopidogrel zur Prävention erneuter ischämischer Ereignisse. Eine solche Kombination erhöht aber das Risiko für Blutungen. Gefürchtet sind vor allem gastrointestinale Blutungen, vor denen eine gleichzeitige Behandlung mit einem PPI schützen kann.

Interaktion im Cytochrom-P450-System

Speziell die Kombination von Clopidogrel plus PPI ist allerdings zum Gegenstand einer seit langem schwelenden Kontroverse geworden. Der Grund: Clopidogrel ist ein Pro-Drug, das über das Cytochrom-P450-Enzymsystem aktiviert werden muss. Von Bedeutung ist dabei das Isoenzym CYP2c19, das durch PPI wie Omeprazol gehemmt wird. Dies könnte eine Hemmung der metabolischen Aktivierung von Clopidogrel zur Folge haben.

Ex-Vivo-Aggregationstests lieferten in der Tat Anhaltspunkte dafür, dass es hier zu einer Interaktion kommen kann. Die entscheidende Frage ist allerdings, ob daraus auch eine klinisch relevante Abschwächung der antithrombotischen Wirkung von Clopidogrel resultiert.

Widersprüchliche Datenlage

Die Ergebnisse der dazu initiierten Studien könnten gegensätzlicher nicht sein. Allerdings wurde in dem sprudelnden Wechselbad widersprüchlicher Studiendaten mit der Zeit auch ein bestimmtes Muster erkennbar: Für ein erhöhtes Risiko ischämischer Ereignisse unter einer Kombination von Clopidogrel mit PPI sprachen vor allem die in ihrer wissenschaftlichen Beweiskraft geringer einzuschätzenden nicht randomisierten Beobachtungsstudien. Dagegen war in den Ergebnissen prospektiver randomisierter kontrollierter Studien stets kein Signal für eine Risikoerhöhung zu erkennen.

Dieses Muster spiegelt sich auch in den Ergebnissen der neuesten Metaanalyse wider, die eine US-Arbeitsgruppe um Dr. Rhanderson Cardoso aus Miami vorgelegt hat. Cardoso und seine Mitautoren haben gepoolte Daten aus 39 Studien mit 214.851 daran beteiligten Patienten in ihre Analyse einbezogen. Davon hatten 73.731 eine Clopidogrel/PPI-Kombinationstherapie erhalten.

Auf den ersten Blick scheint diese Metaanalyse alle Befürchtungen zu bestätigen: Wurden bei der Hauptanalyse sämtliche Studien in einen Topf geworden, zeigte sich, dass die Clopidogrel/PPI-Kombination mit einem signifikant erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (Gesamtmortalität, Herzinfarkt, zerebrovaskuläre Komplikationen, Stentthrombosen, Revaskularisationen) assoziiert war.

Zuverlässigere Subanalyse

Die Autoren nehmen dieses Ergebnis aber nicht für bare Münze. Näher an der Wahrheit liegt nach ihrer Auffassung das Ergebnis einer Subanalyse, die auf Daten von 22.552 Patienten (darunter 11.770 mit Clopidogel/PPI-Behandlung) basiert. Berücksichtigt wurden dabei nach Ausschluss von Beobachtungsstudien nur randomisierte kontrollierte Studien oder Studien, in denen zumindest mittels „Matching“ möglichst ähnliche Vergleichsgruppen generiert worden waren (propensity score matching).

Diese Subanalyse stellt das Ergebnis der Hauptanalyse klar infrage: Eine Assoziation der vermeintlich riskanten Kombination mit einer Zunahme von ischämischen Ereignissen oder Todesfällen war nicht zu erkennen. Ebenso wie die Hauptanalyse dokumentiert auch die Subanalyse eine signifikante Reduktion von gastrointestinalen Blutungen durch PPI.

Interaktion ohne klinische Bedeutung

Die Autoren der Metaanalyse entnehmen diesen Ergebnissen die beruhigende Botschaft, dass die bei Aggregationsmessungen beobachtete Interaktion von Clopidogrel und PPI klinisch ohne Bedeutung ist. Die durch Beobachtungsstudien suggerierte Risikoerhöhung erklären sie sich schlicht mit Selektion: Patienten, die PPI benötigen, seien eben häufiger multimorbide und hätten somit auch ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko.

Experten der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) hatten bereits 2013 in einem Positionspapier zur Anwendung von PPI bei antithrombotisch behandelten Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten Stellung bezogen. Auf Basis kontroverser und nach ihrer Ansicht nicht beweiskräftiger klinischer Daten kommen die ESC-Experten zu dem pragmatischen Schluss, dass für die Kombination mit Clopidogrel ein PPI von geringerer Potenz zur CYP2C19-Hemmung wie Pantoprazol gegenüber Substanzen wie Omeprazol bevorzugt werden sollte. Für die neueren Plättchenhemmer Prasugrel und Ticagrelor liegen im Übrigen keine Daten vor, die eine Kombination mit PPI bedenklich erscheinen ließen.

Literatur