Nachrichten 26.03.2021

Sinusthrombosen nach AstraZeneca-Impfung: „Klassische Risikofaktoren wie die Pille spielen keine Rolle“

Der COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca ist wieder im Einsatz. Doch viele Patienten sind wegen der berichteten Fälle von Sinusvenenthrombosen verunsichert. Im Interview erläutert der Hämostaseologe Prof. Oldenburg, warum er Menschen mit einem erhöhten Thromboserisiko trotzdem damit impfen würde – und wie Ärzte bei Verdacht auf Sinusvenenthrombosen reagieren sollten.


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Prof. Dr. med. Johannes Oldenburg, Direktor des Instituts für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin (IHT) am Universitätsklinikum Bonn,
Vorstandsvorsitzender der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e.V. (GTH)


Herr Prof. Oldenburg, im Zusammenhang mit einer AstraZeneca-Impfung kam es in seltenen Fällen zu Sinusvenenthrombosen. Das hat zu einem vorübergehenden Impfstopp und bei vielen Patienten für Verunsicherung gesorgt. Würden Sie einem Patienten, der schon mal eine Thrombose hatte und mit der COVID-19-Vakzine von AstraZeneca geimpft werden soll, zu dieser Impfung raten?

Prof. Oldenburg: Jeden Tag erreichen mich dazu mehrere Anfragen, sowohl persönlich als auch in unserer Gerinnungsambulanz. Wir sagen diesen Patienten dann, dass eine solche Anamnese keine Rolle für die Wahl des Impfstoffes spielt. Denn der Mechanismus, der für die Thrombosebildung nach einer AstraZeneca-Impfung verantwortlich ist, unterscheidet sich grundlegend von dem Mechanismus anderer Thrombosen z.B. bei tiefen Beinvenenthrombosen oder Lungenembolien.

Die Pathologie der Vakzin-induzierten Thrombosebildung ist quasi sehr ähnlich der seit vielen Jahrzehnten bekannten heparininduzierten Thrombozytopenie – mit dem Unterschied, dass keine Heparinexposition vorangegangen sein muss. Es werden Autoantikörper gegen die eigenen Thrombozyten gebildet. Diese Autoantikörper aktivieren die Thrombozyten, triggern deren Aggregation und führen dadurch letztlich zur Thrombosebildung. Dies ist ein immunologischer Vorgang. Und deshalb spielt es keine Rolle, ob andere klassische Risikofaktoren für eine Thrombose vorliegen.


Klassische Risikofaktoren spielen bei diesem Mechanismus also keine Rolle. Und was ist mit der Pille? 

Prof. Oldenburg: Genau, klassische Risikofaktoren wie Pille, Übergewicht, Immobilisation oder genetische Prädisposition spielen bei der COVID-19-Vakzine von AstraZeneca und der dadurch induzierten Thrombose – nach heutigem Kenntnisstand! – keine Rolle.

Weil bisher überwiegend Frauen in einem Alter zwischen 25 und 55 Jahren betroffen waren, hatte man direkt die Pille als begünstigenden Risikofaktor im Verdacht. Es haben aber nicht alle Frauen, die betroffen waren, die Pille eingenommen. Darüber hinaus ist bekannt, dass solche Autoimmunphänomene bei Frauen ohnehin häufiger vorkommen als bei Männern. In Fachkreisen haben wir intensiv darüber diskutiert und sind zu dem Schluss gekommen, dass ein Einfluss der Pille bei dieser Genese unwahrscheinlich ist.

Nichtsdestotrotz gibt es Bestrebungen, auf europäischer und auch auf nationaler Ebene ein Register zu etablieren. Dort sollen alle aufgetretenen Fälle von Sinusvenenthrombosen in Kontext mit einer AstraZeneca-Impfung zentral gesammelt werden. Dadurch möchte man natürlich herausfinden, ob es irgendwelche anderen, bisher nicht bekannten Risikofaktoren gibt und auch Erfahrungen mit der Therapie dieser Komplikation sammeln. 


Würden Sie aktuell irgendeiner Patientengruppe von einer COVID-19-Impfung mit der AstraZeneca-Vakzine abraten?

Prof. Oldenburg: Es gibt zwei Patientengruppen, denen ich keinen AstraZeneca-Impfstoff geben würde, aber das sind kleine Gruppen: zum einen solchen Patienten, die schon mal an einer heparininduzierten Thrombozytopenie erkrankt sind, und zum anderen Patienten, die bereits eine Sinusvenenthrombose gehabt haben. Letztere Gruppe nur dann, wenn zeitnah ein anderer Impfstoff zur Verfügung steht. Ansonsten würde ich keinem Patienten wegen einer bestimmten Indikation von der Impfung abraten.

Denn der Nutzen der Impfung ist natürlich immer noch um ein Vielfaches höher als die damit verbundenen Risiken. Außerdem ist man zuversichtlich, dass man die Sterblichkeit solcher Sinusvenenthrombosen durch die gesteigerte Aufmerksamkeit seitens der Patienten und der Ärzte reduzieren kann, weil diese Komplikationen dadurch früher diagnostiziert und therapiert werden können.


Gibt es irgendwelche Besonderheiten zu beachten bei Patienten, die Gerinnungshemmer einnehmen, also z.B. Heparin?

Prof. Oldenburg: Nein, das spielt für die Impfung keine Rolle. Eine bestehende Therapie mit einem Antikoagulans oder Thrombozytenaggregationshemmer ist keine Kontraindikation für eine Impfung. Ich würde die Standardtherapie so durchführen wie vorgesehen, auch wenn ein Heparinpräparat eingesetzt wird.

Es gibt eine wichtige Maßnahme, auf die man Patienten, die Gerinnungshemmer einnehmen, hinweisen sollte: Sie sollten die Injektionsstelle nach der Impfung für etwa zehn Minuten komprimieren, bis die Gerinnung eingesetzt hat.


Ist denn der Zusammenhang zwischen Impfung und Sinusvenenthrombose bzw. Thrombozytopenie schon eindeutig bewiesen?

Prof. Oldenburg: Der Zusammenhang ist eindeutig. Und der von der Greifswalder Arbeitsgruppe postulierte Mechanismus ist mehr als nur eine Vermutung und auch bereits zur Publikation eingereicht. Die berichteten Fällen scheinen auch spezifisch mit dem AstraZeneca-Impfstoff zusammenzuhängen. Wenn solche Nebenwirkungen auch bei den mRNA-Impfstoffen auftreten würden, hätte man solche Vorfälle schon gesehen.  

Das bedeutet aber nicht zwingend, dass jeder nach einer AstraZeneca-Impfung aufgetretene Fall einer Sinusvenenthrombose genau durch diesen Autoimmunmechanismus verursacht worden ist. Es gab in Hannover beispielsweise einen Fall, bei dem es im Kontext mit der Impfung zu einem atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom gekommen ist. Auf dessen Boden hat sich dann eine Sinusvenenthrombose gebildet. Die Pathogenese in diesem Falle war also eine ganz andere. Bei den allermeisten Patienten wird aber die von der Greifswalder Arbeitsgruppe beschriebene Autoimmunthrombozytopenie vorliegen.

Noch nichts sagen lässt sich derzeit über den konkreten Auslöser dieser Autoimmunreaktion: Also ob es spezifisch an dem Impfstoff-Vektor, an dessen Formulierung oder an der besonderen Art der Immunreaktion gelegen hat. Es könnte auch mit dem Protein zusammenhängen, welches durch die Impfung gebildet wird – dem Spike-Protein. Wobei ich das eher für unwahrscheinlich halte, weil dieses Protein ja auch bei den mRNA-Impfstoffen gebildet wird. Die genaue Ursache wird nun sicherlich in weiteren Untersuchungen erforscht werden.


Aufgrund der medialen Präsenz ist damit zu rechnen, dass viele Patienten aus Sorge vor einer Sinusvenenthrombose in die Praxen/Kliniken kommen. Wie können Ärzte die „echten“ Verdachtsfälle von den „klassischen“ Impfreaktionen unterscheiden?

Prof. Oldenburg: Ganz wichtig ist, dass die typischen Impfreaktionen, die bei circa der Hälfte der Geimpften am ersten oder zweiten Tag nach der Impfung auftreten, völlig unbedenklich sind. Dabei handelt es sich um generelle Impfreaktionen. Die haben damit nichts zu tun!

Bei der Vakzin-induzierten Thrombosebildung handelt es sich – wie bereits beschrieben – um einen immunologischen Prozess. Das benötigt einige Zeit. Die bisher bekannten Fälle sind alle zwischen Tag 4 und Tag 16 nach der Impfung aufgetreten. Bei einer heparininduzierten Thrombozytopenie dauert es in der Regel 5 bis 14 Tage, der Zeitraum ist somit sehr vergleichbar.

Wenn also ab dem vierten Tag nach der Impfung Symptome auftreten, die sich mit einem thrombotischen Geschehen in Verbindung bringen lassen, sind diese abklärungsbedürftig. Das können Kopfschmerzen sein im Falle einer Sinusvenenthrombose, Sehstörungen, aber auch abdominelle Beschwerden, wenn eine Splanchnikusthrombose vorliegt. Es können theoretisch auch Beinvenenthrombosen oder Lungenembolien durch ein solches Phänomen ausgelöst werden. Wenn Patienten also Schmerzen an den Extremitäten oder Luftnot haben, sind diese ebenfalls abklärungsbedürftig.


Jetzt hat ein Arzt tatsächlich einen Patienten mit verdächtigen Beschwerden. Welche Diagnostik sollte er dann einleiten?

Prof. Oldenburg: Zunächst sollte man ein Blutbild machen, um die Thrombozytenzahl zu bestimmen. Je nach Lokalisation der Beschwerden ist zudem eine spezifische Diagnostik angebracht, bei Kopfschmerzen z.B. ein kraniales MRT.

Des Weiteren sollte man die D-Dimere bestimmen und einen Blutausstrich vornehmen. Durch den Blutausstrich konnte in dem besagten Fall aus Hannover beispielsweise die Diagnose eines atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms gestellt werden, da im Mikroskop die für das Syndrom typischen Schistozyten – das sind fragmentierte Erythrozyten – zu sehen waren.

Als nächstes sollte dann ein Plättchenfaktor 4 (PF4-/Heparin)ELISA durchgeführt werden, insbesondere dann, wenn eine Verminderung der Thrombozytenzahl nachweisbar ist. Der PF4/Heparin-Test ist ein Screeningtest auf die heparininduzierte Thrombozytopenie. Dieser fällt aber auch im Falle einer Vakzin-induzierten Thrombozytopenie positiv aus. Der Test ist in praktisch allen Gerinnungslaboren verfügbar und einfach durchführbar. 


Gehen wir davon aus, dieser Screeningtest fällt positiv aus, was bedeutet das und was ist im nächsten Schritt zu tun?

Prof. Oldenburg: Wenn der Screeningtest positiv ausfällt, kann das drei Gründe haben: Entweder der Patient hat Autoantikörper, die so aussehen wie die bei einer heparininduzierten Thrombozytopenie, oder er hat Antikörper mit den speziellen Charakteristika, die Prof. Greinacher und sein Team nach der Vakzinen-Exposition feststellen konnten, oder aber er weist eine dritte Antikörper-Variante auf. Alle drei Antikörper-Varianten können durch die Impfung getriggert werden.  

Um herauszufinden, ob die Antikörper abhängig oder unabhängig von exogen zugeführtem Heparin Thrombozyten aktivieren, sollte im Falle eines positiven PF4/Heparin-Tests ein funktioneller Bestätigungstest nachgeschalten werden, der sog. HIPA-Test. 

Fällt der HIPA-Test positiv aus, darf man im Falle einer Sinusvenenthrombose – bei der ja eine Antikoagulation indiziert ist – kein Heparin geben. Stattdessen sollte auf andere Antikoagulanzien ausgewichen werden. Darüber hinaus sollte man den betroffenen Patienten intravenös Immunglobuline verabreichen, um den Prozess der Thrombozytenaggregation zu durchbrechen.

Fällt der HIPA-Test negativ aus, kann man Heparin geben.

Neben diesem Test gibt es inzwischen einen modifizierten HIPA-Test, mit dem sich spezifisch Autoantikörper nachweisen lassen, welche die für die Impfreaktion typischen Charakteristika aufweisen. Entwickelt wurde er von Prof. Greinacher und seinem Team aus Greifswald. Fällt dieser Test positiv aus, kann die Diagnose „Vakzin-induzierte prothrombotische Immunthrombozytopenie“, kurz VIPIT, gestellt werden. 


Es gibt also einen neuen Test, mit dem sich spezifisch durch die Vakzine induzierte Thrombozytopenien nachweisen lassen. Welche therapeutischen Konsequenzen ergeben sich daraus?

Prof. Oldenburg: Derzeit hat dieser Test keine unmittelbare Bedeutung für das therapeutische Vorgehen, sondern ist vor allem von wissenschaftlichem Interesse. Bei einem positiven HIT-Screening-Test (PF4/Heparin-ELISA) kann der Patient mit Heparinen und Immunglobulinen behandelt werden – es sei denn, der HIPA-Test fällt positiv aus, dann wiederum ist Heparin, wie bereits erwähnt, kontraindiziert.

Im Falle einer Sinusvenenthrombose sollte die Antikoagulation für etwa sechs Monate fortgeführt werden. Danach kann man die Therapie beenden, weil durch den geschilderten Mechanismus keine erneute spontane Thrombosebildung möglich ist.


Info:

Die Stellungnahme der GTH finden Sie unter diesem Link, inkl. eines Diagnose-Algorithmus bei Verdacht auf eine Vakzin-induzierte prothrombotische Immunthrombozytopenie,

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