Nachrichten 06.04.2020

Update zu RAAS-Inhibitoren bei COVID-19 – eher schützend als schädlich

RAAS-Inhibitoren sind im Kontext der COVID-19-Pandemie in Verruf geraten: Es wird befürchtet, dass die Medikamente schwere Erkrankungsverläufe begünstigen könnten. Doch mittlerweile vertreten viele Experten eher die gegenteilige Ansicht.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) – Eckpfeiler der Bluthochdruck- und Herzinsuffizienz-Therapie – stehen in Verdacht,  schwere Verläufe der COVID-19-Erkrankung zu begünstigen.  

Diese Nachricht hat sich ausgehend von einer Publikation im „British Medical Journal“  innerhalb kürzester Zeit rasend schnell verbreitet und bei Patienten und Ärzten große Verunsicherung hervorgerufen. Die Diskussionen gingen soweit, dass über ein Absetzen der Medikamente nachgedacht wurde.

Das spricht für eine schädliche Wirkung

Hauptargument für diesen Verdacht ist, dass das SARS-CoV-2-Virus die transmembrane Form des Angiotensin-konvertierenden Enzyms 2 (ACE2) als Rezeptor für den Zelleintritt nutzt. Eine erhöhte Konzentration des Transmembranproteins, so die Theorie, könnte die Infektion erleichtern.

Tierexperimentelle Studien deuten wiederum daraufhin, dass ACE2 durch Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) hochreguliert wird. Dafür spricht auch eine Studie, in der sich in dem Urin von Bluthochdruck-Patienten, die Olmesartan eingenommen hatten, eine verstärkte ACE2-Ausscheidung nachweisen ließ.

Hypertoniker zeigen häufig schwere COVID-19-Verläufe

Epidemiologisch begründet wird die Theorie mit der Tatsache, dass Hypertoniker überproportional häufig von schweren COVID-19-Verläufen betroffen sind.

Indes haben sich Experten auf der ganzen Welt zur Wort gemeldet und nicht nur Argumente gegen diese Theorie vorgebracht, sondern auch eine gegenteilige Hypothese aufgestellt, nämlich das Inhibitoren des RAAS-Systems protektiv in das Infektionsgeschehen eingreifen. Was stimmt jetzt?

In den letzten Tagen zeichnet sich ein Trend ab: Viele Experten teilen die Ansicht, dass RAAS-Inhibitoren im Kontext einer SARS-CoV-2-Infektion eher schützende als schädliche Effekte entfalten.

Doch kausaler Zusammenhang ist fragwürdig

So halten Prof. Gabriela Kuster und Kollegen vom Universitätsspital Bern im „European Heart Journal“ den Verdächtigungen gegenüber RAAS-Inhibitoren entgegen, dass es bisher keinen Beweis für einen kausalen Zusammenhang zwischen der Einnahme von ACE-Inhibitoren/ARB und einer ungünstigen COVID-19-Prognose gibt. Es sei noch nicht mal belegt, dass die Höhe der ACE2-Expression mit der Infektionsschwere korreliere.  Zudem geben die Ärzte zu bedenken, dass eine „reverse Kausalität“ vorliegen könnte. Patienten, die ACE-Inhibitoren oder ARB einnehmen, könnten deshalb anfälliger für eine Virusinfektion sein, weil sie in der Regel älter seien, häufiger an einem Hypertonus, Diabetes oder Nierenerkrankungen litten, argumentieren sie.

4 Argumente, die für eine protektive Wirkung sprechen

Im „JAMA Cardiology“ haben Dr. Chirag Bavishi, Dr. Thomas M. Maddox und Dr. Frank Messerli vier Argumente zusammengetragen, die eine protektive Wirkung der RAAS-Inhibitoren nahelegen:  

  1. So weisen die Kardiologen darauf hin, dass eine verstärkte Aktivität von Angiotensin II das Risiko für akute Lungenschädigungen erhöhen könnte, da das Gewebehormon pulmonale Vasokonstriktion, Inflammation und oxidativen Organschäden begünstigt. So hat eine Studie von Lui et al. gezeigt, dass Patienten mit COVID-19-Pneumonien signifikant höhere Angiotensin II-Konzentrationen aufweisen als gesunde Kontrollpersonen und diese mit der Viruslast und der Rate an Lungenschäden korrelieren. ACE2 wiederum spaltet Angiotensin II in Angiotensin 1–7 und verringert damit die Konzentration des potenziell schädlichen Hormons. Eine Hochregulierung von ACE2 durch ACE-Inhibitoren oder ARB würde laut dieser Theorie somit schwere COVID-19-Verläufe eher verhindern als fördern. 
  2. Eine Hochregulierung von ACE2 durch RAAS-Inhibitoren könnte auch deshalb von Vorteil sein, weil die antioxidative und antiinflammatorische Wirkung des Enzyms dem bei schweren COVID-19-Verläufen häufig zu beobachtenden Zytokinsturm entgegenwirken könnte. 
  3. Zudem gibt es Hinweise, dass die lösliche Form von ACE2 (im Gegensatz zu der membrangebundenen Form, die für den Viruseintritt wichtig ist) als eine Art „Köder“ um die Bindung des SARS-CoV-2-Virus konkurriert und so den Viruseintritt in die Wirtszelle erschwert und die Infektion verlangsamt. 
  4. Ein weiteres Argument für eine protektive Wirkung der RAAS-Blocker bei COVID-19 sind die Erfahrungen, die man mit dem Einsatz dieser Substanzen in Studien unabhängig von der COVID-19-Pandemie gesammelt hat. So war der Einsatz von ACE-Inhibitoren /ARB in einer Metaanalyse, in der 37 Studien berücksichtigt worden sind, mit einem geringeren Risiko für Lungenentzündungen und einer geringeren Pneumonie-bedingten Sterblichkeit assoziiert. In einer anderen Studie hatten Patienten mit akutem Lungenversagen (ARDS), die ACE-Inhibitoren oder ARB eingenommen hatten, bessere Überlebenschancen als Patienten ohne eine solche Behandlung.  

RAAS-Inhibitoren nicht absetzen!

Trotz dieser positiven Hinweise erachten die Kardiologen um Bavishi die Evidenz zum jetzigen Zeitpunkt für unzureichend, um den Einsatz von RAAS-Blocker außerhalb von Studien bei COVID-19-Patienten zu empfehlen, wenn diese nicht aus einem anderen medizinischen Grund indiziert sind.

Eindeutig ist die Haltung der in diesem Beitrag zitierten Experten zum Absetzen dieser Substanzen:  Nicht empfehlenswert! Nicht nur wegen der vermeintlich positiven Wirkungen auf den COVID-19-Verlauf, sondern vor allem deshalb, weil sich der Zustand der damit behandelten Grunderkrankungen verschlechtern könnte.  

Studien mit RAAS-Blocker bei COVID-19-Patienten

Die bisherigen Hinweise für eine potenziell protektive Wirkung von RAAS-Inhibitoren bei COVID-19 haben aber offenbar ausgereicht, um entsprechende Studien in die Wege zu leiten. In Planung sind zwei placebokontrollierte Phase-2-Studien, in der die Wirkung von Losartan im ambulanten und stationären Setting bei COVID-19-Patienten geprüft wird. Des Weiteren wird in einer bereits angelaufenen Pilotstudie eine rekombinante, humane und lösliche Form des ACE2 (APN01) bei COVID-19-Patienten getestet.

Literatur

Kuster G et al. SARS-CoV2: should inhibitors of the renin–angiotensin system be withdrawn in patients with COVID-19?  Eur Heart J  2020; 0, 1–3; doi:10.1093/eurheartj/ehaa235

Bavishi C et al. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection and Renin Angiotensin System Blockers. JAMA Cardiol. 2020; doi:10.1001/jamacardio.2020.1282

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