Nachrichten 14.04.2020

Vorsicht: Potenzielle COVID-19-Medikamente können Rhythmusstörungen auslösen

Als Behandlung gegen COVID-19 werden einige Medikamente Off-Label ausprobiert. Einige Therapiekandidaten bergen allerdings ein Risiko für Rhythmusstörungen. Experten raten deshalb, gewisse Vorkehrungen zu treffen.

Gegen COVID-19 sind derzeit einige Medikamente als Hoffnungsträger in aller Munde. Doch manche dieser Therapiekandidaten sind aus kardiovaskulärer Sicht nicht ganz unproblematisch, worauf Kardiologen um Prof. Dan Roden in „Circulation“ hinweisen.

So geben die US-Ärzte zu bedenken, dass Hydroxychloroquin und Azithromycin, die beide als COVID-19-Prophylaxe und -Therapie im Off-Label-Use eingesetzt werden, definitiv das Potenzial haben, Rhythmusstörungen zu verursachen, die im schlimmsten Fall sogar einen plötzlichen Herztod zur Folge haben können.

Hydroxychloroquin als aussichtsreicher Kandidat

Hydroxychloroquin ist eine Chloroquin analoge Substanz, die seit fast 80 Jahren als Malariaprophylaxe eingesetzt wird. Als Therapieoption bei rheumatischen Erkrankungen wie Lupus erythematodes hat das Medikament eine Art „Renaissance“ erlebt.

Und jetzt zählt das Medikament zu den aussichtsreichsten Kandidaten, die derzeit zur COVID-19-Behandlung untersucht werden.   

Anlass zur Hoffnung geben in-vitro-Experimente, die nahelegen, dass die Substanz einen Anstieg des endosomalen pH-Wertes zur Folge hat, durch den die Glykosylierung des ACE2-Rezeptors behindert wird. Diese „Unter-Glykosylierung“ des für die Virusinfektion relevanten Rezeptors soll den Viruseintritt in die Wirtszelle und die darauffolgende  Schritte erschweren.  

Zudem wir postuliert, dass Hydroxychloroquin über immunomodulatorische Effekte dem im Infektionsverlauf teils zu beobachtenden Zytokinsturm entgegenwirken kann.

Vielversprechende Erfahrungsberichte treiben den Off-Label-Einsatz des Medikaments weiter voran.

Aber: Risiko für Rhythmusstörungen

Trotz dieser Euphorie ist Hydroxychloroquin besonders aus kardiologischer Sicht mit Vorsicht zu betrachten: Die Substanz kann durch ihre inhibierende Aktivität auf bestimmte Kaliumkanalblocker (hERG) eine Verlängerung des QT-Intervalls provozieren und Torsade de Pointes (TdP) auslösen.

Bei gefährdeten Personen könne die Einnahme sogar einen medikamenteninduzierten plötzlichen Herztod zur Folge haben, vor allem bei längerer Einnahme, warnt Prof. John Giudicessi von der Mayo Clinic Rochester in einem Empfehlungsschreiben zum Einsatz solcher potenziell proarrhythmogener COVID-19-Therapiekandidaten.

Risiko nicht zu unterschätzen

Die theoretischen Konsequenzen, die eine breite Einnahme des Medikaments haben könnte, macht Giudicessi an folgenden Zahlen deutlich: Wenn ein beträchtlicher Anteil der Weltbevölkerung im Zuge der COVID-19-Pandemie mit Hydroxychloroquin als First-Line-Prophylaxe behandelt würde  – darunter schätzungsweise drei Millionen Menschen mit einem kongenitalen Long-QT-Syndrom (LQTS) – könnte die Zahl an medikamenteninduzierten plötzlichen Herztoden steil ansteigen, gibt der der Arzt zu bedenken, wenn nicht ein angemessener QTc-Monitoring-Algorithmus etabliert werde.

Giudicessi schätzt, dass mindestens 4.000 von den mehr als 400.000 positiv getesteten COVID-19-Patienten (damaliger Stand) ein Risiko für TdP/plötzlichen Herztod tragen, wenn sie mit einem solchen potenziell QT-verlängerndem Medikament behandelt würden.

Noch dramatischer könnte der Zuwachs laut Giudicessi ausfallen, wenn mehrere potenziell QT-verlängernde Substanzen gleichzeitig eingenommen werden.

Auch Azithromycin potenziell proarrhythmogen

Ein entsprechendes Risiko besteht z.B. auch bei Azithromycin, das häufig in Kombination mit Hydroxychloroquin gegen COVID-19 zur Anwendung kommt. In seltenen Fällen kann das Antibiotikum QT-Verlängerungen und ernsthafte  Rhythmusstörungen verursachen. Ebenso wurde in Zusammenhang mit dessen Einnahme über das Auftreten polymorpher ventrikulärer Tachykardien berichtet. Gefährdet sind wohl besonderes ältere Personen und Frauen.

Während Hydroxychloroquin und Azithromycin als definitiv potenziell proarrhythmoge Substanzen eingestuft werden, wird für Lopinavir/Ritonavir ein „mögliches Risiko“ angenommen. Das Virostatikum wird primär als HIV-Therapie eingesetzt. Doch vereinzelt werden auch mit diesem Medikament Therapieversuche gegen COVID-19 unternommen.

So könnte das Risiko minimiert werden

Durch wenige simple Sicherheitsvorkehrungen lässt sich das Risiko für die oben beschriebenen Nebenwirkungen der potenziellen COVID-19-Therapiekandidaten minimieren. Prof. Roden und Prof. Giudicessi machen folgende Vorschläge:

  • Zunächst gilt es, die wenigen Personen ausfindig zu machen, die besonders gefährdet sind, unter einer solchen Medikation Rhythmusstörungen zu entwickeln. Dazu gehören Patienten mit angeborenen genetischen Prädispositionen wie dem LQTS, aber auch Patienten mit akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, hypertropher Kardiomyopathie, Schlaganfall und Diabetes. Modifizierbare Risikofaktoren sind Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie (˂ 3,4 mmol/L) oder eine bereits bestehende Therapie mit mind. einem QT-verlängerndem Medikament (www.crediblemeds.com).
  • Bei Patienten mit kongenitalem LQTS sollten die Medikamente nicht eingesetzt werden.
  • Bei Patienten, die aktuell mit einem oder mehreren QT-verlängernden Medikamenten behandelt werden, sollte überprüft werden, ob die entsprechenden Substanzen abgesetzt werden können oder auf Alternativen umgestellt werden kann. 
  • Bei allen Patienten sollte der Herzrhythmus vor Einsatz dieser Medikamente mit einem EKG überprüft werden, dabei kann regulär ein Standard 12-Kanal-EKG, aber auch zum Schutze des Personals entsprechende telemetrische Devices oder ein mobiles EKG zur Anwendung kommen (mehr dazu lesen Sie in diesem Beitrag).
  • Wird dabei eine QT-Verlängerung (QTc ≥500 ms) festgestellt, sollten die oben genannten potenziellen COVID-19-Therapiekandidaten vorerst nicht eingesetzt werden. Potenziell dafür verantwortliche Elektrolytstörungen (Hypokalzämie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie) sollten korrigiert oder potenziell QT-verlängernde Medikamente – wenn auf diese verzichtet werden kann – abgesetzt oder auf alternative Substanzen umgestellt werden. Ggf kann auch der Einsatz einer tragbaren Defibrillatorweste in Erwägung gezogen werden. Prinzipiell sollte in solchen Fällen das Risiko für potenzielle Nebenwirkungen gegen den Nutzen dieser Medikamente abgewogen werden (z.B. könnte es bei einem jungen Patienten mit QTc ≥500 ms und milden COVID-19-Symptomen sinnvoll sein, eine solche Therapie zu unterlassen, bei älteren Patienten mit QTc ≥500 und sich verschlechternden COVID-19-Symptomen dagegen könnte der Nutzen der Medikation das Arrhythmie-Risiko übersteigen). 
  • Wird sich für den Einsatz von z.B. Hydroxychloroquin entschieden, sollte der Herzrhythmus, speziell das QT-Intervall, mit einem EKG regelmäßig in Abhängigkeit des Risikoprofils überprüft werden (einsetzbare Devices siehe Punkt 4): z.B. bei hohem Risiko zwei bis vier Stunden nach der ersten Dosis, dann nach 48 und 96 Stunden.
  • Bei QTc ≥ 500 ms sollte die Medikation unterbrochen werden.
  • Bei Auftreten von TdP sollte die Medikation gestoppt werden.

Literatur

Roden et al.; Drug Interactions on QTc in Exploratory COVID-19 Treatment; Circulation 2020; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047521

Giudicessi JR et al. Urgent guidance for navigating and circumventing the QTc prolonging and torsadogenic potential of possible pharmacotherapies for COVID-19 [published online ahead of print March 25, 2020]. Mayo Clin Proc. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2020.03.024.

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Transthorakale Echokardiografie/© Monique Tröbs, Mohamed Marwan, Universitätsklinikum Erlangen
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