Nachrichten 26.02.2021

Neue SARS-CoV-2-Varianten: 5 Dinge, die jeder Kardiologe wissen sollte

Hiobsbotschaften von neuen, ansteckenderen und womöglich virulenteren SARS-CoV-2-Varianten beunruhigen die Bevölkerung. Doch welche Konsequenzen haben sie für die Arbeit der Ärzte? Experten haben die wichtigsten Fakten zusammengetragen.

Über eine Vielzahl neuer SARS-CoV-2-Varianten wurde in letzter Zeit berichtet: B.1.1.7, B.1.351, es scheinen immer mehr zu werden. Sind diese Viren wirklich ansteckender oder gar tödlicher? Wie wirken sie sich auf die Genauigkeit der diagnostischen Tests und die Effektivität der Impfungen aus?

Was bisher darüber bekannt ist, haben die Infektiologinnen Dr. Adriana Rauseo und Prof. Jane O’Halloran von der Washington University School of Medicine in St. Louis nun im Journal of the American College of Cardiology (JACC) Basic Translation Science zusammengetragen.

1. Was ist mit „Varianten“ überhaupt gemeint?

Generell spricht man Virusvarianten, wenn sich die Gensequenz des Virusstammes so verändert hat, dass sich daraus ein etwas anderer Phänotyp ergibt, also das Virus z.B. ansteckender oder virulenter ist als das „Ursprungsvirus“. Eine neue Variante bzw. Linie weist meist mehrere Mutationen auf. Eine einheitliche Nomenklatur ist laut der Virologinnen bisher allerdings noch nicht etabliert.

Gerade Einzelstrang-RNA-Viren wie das Coronavirus verändern sich schnell, sie haben typischerweise eine höhere Mutationsrate als DNA-Viren. Das Besondere an Coronaviren ist allerdings, dass sie eine sog. Proofreading-Funktion aufweisen. Die Viren kodieren für ein Enzym, welches die während der Replikation entstehenden Fehler erkennt und ausmerzt. Trotz allem hätten Coronaviren einige Features, die ihnen ermöglichen, schneller Mutationen zu erwerben als beispielsweise DNA-Viren, erläutern Rauseo und O’Halloran.

Dass sich SARS-CoV-2 verändert, ist also nichts Ungewöhnliches. Inzwischen gibt es zahlreiche „Varianten“. Die beiden Wissenschaftlerinnen gehen im Folgenden nur auf die wichtigsten ein.

2. Welche Varianten sind relevant?

Von besonderem Interesse sind SARS-CoV-2-Varianten, bei denen sich das Spike-Protein verändert hat. Dieses Protein ist nämlich entscheidend für den Viruseintritt und damit für die Infektiosität des Virus. Um den Eintritt des Virus in die Zelle zu verhindern, bildet der Körper während der Infektion neutralisierende Antikörper gegen das Protein. Deshalb ist es zur Zielstruktur der meisten Impfstoffe geworden. Wenn das Spike-Protein sich verändert, könnte das – so die Befürchtung – die Wirkung dieser Impfstoffe beeinträchtigen, dazu mehr unter Punkt 5.

Eine der ersten beschriebenen Mutationen von SARS-CoV-2 resultierte in einem Austausch an der Aminosäureposition 614 des Spike-Proteins und zwar von Asparaginsäure zu Glycin, die Mutation wird deshalb D614G genannt. Seit Juni 2020 hat sich diese Mutation weltweit durchgesetzt. Sie ist auch in allen neuen Virusvarianten enthalten, die als bedenklich eingestuft werden. Solche Viruslinien werden als „variant of concern“, kurz VOC, bezeichnet. Dazu gehören die erstmals im September 2020 in Großbritannien nachgewiesene Variante B.1.1.7, die sich derzeit in der ganzen Welt ausbreitet, B.1.351, die im Dezember 2020 in Südafrika detektiert wurde, und auch einer der neuesten „Entdeckungen“ von Januar dieses Jahres die Variante P.1 aus Brasilien.

Obwohl alle drei Varianten unabhängig voneinander aufgetreten sind, weisen sie überlappende Mutationen auf, und zwar nicht nur wie oben erwähnt D614G. Gemein ist allen drei u.a. N501Y, eine Mutation, die die Affinität des Spike-Proteins zum ACE2-Rezeptor erhöht, das Virus bindet also stärker. E484K lässt sich ebenfalls bei allen dreien nachweisen. E484K wird als Escape-Mutation angesehen, durch die das Virus der Erkennung durch das Immunsystem quasi entfliehen kann, weil die Antikörper die mutierte Proteineinheit nicht mehr so gut erkennen.

Die meisten Mutationen weist aktuell die „britische“ Variante B.1.1.7 auf, bekannt sind inzwischen 17 Mutationen, davon betreffen 8 das Spike-Protein. Die pure Anzahl an Mutationen deutet nach Ansicht der US-Virologinnen darauf hin, dass sich diese Variante über einen längeren Zeitraum entwickelt hat, „wahrscheinlich in einem chronisch infizierten Host“.

In der Zwischenzeit sind neue Varianten in Kalifornien (B.1.427/B1.429) und in New York (B.1.526) aufgetaucht, die sich dort rasch ausbreiten. Auch B.1.526 weist bereits bekannte Mutationen auf wie die Escape-Mutation E484K und D614G.

3. Sind die Varianten ansteckender und virulenter?

Für die drei erst genannten Varianten verdichten sich die Hinweise, die für eine erhöhte Transmission sprechen. B.1.1.7 gewinnt weltweit immer mehr die Oberhand. Als die Autoren das Papier verfasst hatten, war bereits fast jede dritte nachgewiesene SARS-CoV-2-Infektion in Großbritannien B.1.1.7 zuzuordnen. In Deutschland gehen laut Schätzungen des Robert-Koch-Institutes in der KW6/2021 schon 22% der Infektionen auf diese Virusvariante zurück, in der KW04 lag der Detektionsanteil noch bei 5,6%.

Genetische Modelle legen nahe, dass sich B.1.1.7 um 56% schneller verbreitet als andere Varianten, berichten die US-Virologinnen. Auch bei den beiden Varianten aus Südafrika und Brasilien gehe man von einer erhöhten Virusübertragung aus. Verantwortlich dafür gemacht werden die bereits erwähnten Mutationen D614G und N501Y.

Befürchtet wird des Weiteren, dass durch die neuen Varianten Reinfektionen ermöglicht werden. Bewiesen ist das noch nicht. Doch im Falle von P.1 gibt es zumindest Hinweise, die Anlass zur Sorge geben. P.1 war für 42% der Fälle einer erneuten Infektionswelle in der brasilianischen Stadt Manaus verantwortlich. Eigentlich ging man dort schon von einer sehr hohen Immunität in der Bevölkerung aus, schätzungsweise 76% der dort lebenden Menschen sollen bereits mit dem Virus infiziert gewesen sein. Stimmt das, könnte es für die erneute Infektionswelle zwei Gründe geben: Entweder der Schutz des Immunsystems der Bevölkerung hat über die Zeit nachgelassen, oder aber diese Variante hat es geschafft, nicht mehr durch das Immunsystem erkannt zu werden, z.B. mithilfe der oben erwähnten E484K-Mutation.

Noch nicht ganz klar ist, ob die neuen Varianten virulenter sind, also mehr schwere Verläufe und Todesfälle verursachen als die ursprüngliche Viruslinie. „Zum Zeitpunkt, als sie den Text verfasst haben, waren die Daten uneindeutig“, so die Virologinnen. Ersten Ergebnissen zufolge ist B.1.1.7 mit keiner erhöhten Rate an Klinikeinweisungen, erhöhten Fallsterblichkeit oder Reinfektions-Rate assoziiert. Jüngste Hinweise sprechen allerdings für eine erhöhte Sterblichkeit im Vergleich zu anderen SARS-CoV-2-Varianten. Für P.1 seien bisher keine Daten dazu verfügbar, berichten die Wissenschaftlerinnen. Für die Variante aus Südafrika gebe es bisher keine Evidenz, dass sie die Erkrankungsschwere beeinflusse.

4. Werden neue Varianten durch Tests noch erkannt?

Eine weitere Sorge, die die Wissenschaft umtreibt: Werden neue Varianten überhaupt noch von den diagnostischen Tests erkannt. Laut der Infektiologinnen sind die meisten verfügbaren Reverse Transkriptase-PCR-Tests (RT-PCRs) so konzipiert, dass sie mehrere SARS-CoV-2-RNA-Sequenzen erkennen. „Diese molekularen Tests sind hochsensitiv“, betonen sie, und seien durch ihre Vielseitigkeit wenig anfällig für potenzielle Fallstricke.

„Doch kein Test ist perfekt“, geben Rauseo und O’Halloran zu bedenken. Die Möglichkeit falsch negativer Testergebnisse schließen die beiden deshalb nicht vollständig aus. Wenn das Virus sich an einer der Stellen verändert, die spezifisch von den Tests erkannt werden, könnte das deren diagnostische Performance beeinträchtigen.

Einen solchen Fall scheint es schon zu geben. Eine Mutation, die bei B.1.1.7 nachgewiesen wurde (69/70-Deletion), wird offenbar von manchen Assays nicht mehr so gut erkannt. Jegliche Beeinträchtigung der Testgenauigkeit ist nach Ansicht der US-Virologinnen kritisch. Sie halten es deshalb für sinnvoll, bei Patienten mit negativen Testergebnis, aber einem hohen klinischen Verdacht auf SARS-CoV-2 die Diagnostik nochmal mit einem anderen Test zu wiederholen.

5. Wirken die Impfungen und Medikamente noch?

Einer der größten Sorgen ist, dass die derzeit verwendeten Impfstoffe nicht mehr gegen die neuen Varianten wirken. Was das betrifft, gibt es nach Ansicht der Wissenschaftlerinnen „Grund zum Optimismus“.

Jüngst habe eine Studie gezeigt, dass mit dem mRNA-Impfstoff von BioNTech (BNT162b2) Geimpfte auch bei Anwesenheit der N501-Mutation neutralisierende Antikörper bilden, was die B.1.1.7-Variante einschließe. Die Effizienz werde aber erheblich verringert, wenn der Virusstamm die E484K enthalte, berichten die Wissenschaftlerinnen. Ähnlich scheint sich das auch bei dem mRNA-Impfstoff von Moderna (mRNA-1273) zu verhalten.

Wie gut der Impfschutz der mRNA-Vakzinen gegen die „südafrikanische“ Variante ist, bleibt abzuwarten. Laut in vitro-Studien mit rekombinanten Viren ist die Antikörper-Reaktion von Geimpften auf diese Variante reduziert. Das muss laut der US-Virologen aber noch nichts heißen, da in vitro-Experimente die Realität nicht unbedingt vollständig widerspiegeln. Eine Vakzin-vermittelte Immunität entsteht nämlich nicht nur durch Bildung neutralisierender Antikörper, sondern schließt auch andere Komponenten des Immunsystems ein, u.a. eine T-Zell-Antwort.

Zur Wirksamkeit des Vektorimpfstoffes von AstraZeneca lagen den US-Virologinnen noch keine Daten vor, als sie ihr Manuskript verfasst hatten. Laut bisher nicht offiziell veröffentlichter Studienergebnisse der Universität Oxford wirkt der Impfstoff gegen die B.1.1.7-Variante genauso gut wie gegen die ursprünglichen Varianten. Ebenfalls im Preprint veröffentlichte Daten sprechen allerdings für eine eingeschränkte Wirkung bei B.1.351. Aber: Nur milde bis moderate Verläufe konnte die Impfung nicht so effektiv verhindern. Was nicht bedeutet, dass der Impfstoff keinen Schutz vor schweren Verläufen bietet.

Was ist mit den bisher verfügbaren Therapien, wirken die noch? Hier gilt: Die Effektivität von Substanzen, deren Wirkmechanismus nicht auf SARS-CoV-2-Virusbestandteile abzielt wie z.B. Remdesivir, sollte nicht betroffen sein. Anders sieht das bei Rekonvalesenzplasma aus, das aus neutralisierenden Antikörper genesener COVID-19-Patienten besteht. Antikörper, die gegen ursprüngliche Varianten gerichtet sind, könnten bei neueren Varianten an Effektivität einbußen. Das könnte in vitro-Studien zufolge bei B.1.351 der Fall sein. Wiederherstellen lässt sich die Wirkung aber offenbar – zumindest teilweise – wenn ein Cocktail unterschiedlicher Antikörper verwendet wird, die mehrere Bindungsstellen gegen das Spike-Protein enthalten. 

Trotz der positiven Nachrichten möchten die Virologinnen keine Entwarnung geben: Jede neu infizierte Person biete für das Virus die Möglichkeit, neue Mutationen und damit neue Varianten zu entwickeln, äußern sie ihre Bedenken. Und ob die Impfstoffe gegen alle diese neuen Linien weiterhin wirken, lässt sich derzeit nicht abschätzen.

Deshalb ist es ihrer Ansicht nach weiterhin entscheidend, Virusinfektionen einzudämmen: Nicht nur um Krankheits- und Todesfälle zu verhindern, sondern auch um dadurch möglicherweise die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten neuer Virusvarianten zu verringern.

Die Impfstoff-Hersteller arbeiten derzeit an Strategien, die auch gegen die neuen Varianten wirken sollen. Nach Angaben der ZEIT starten BioNTech und Pfizer beispielsweise eine Studie, in der die Wirkung einer dritten Auffrischimpfung geprüft werden soll.

Literatur

Rauseo AM, O’Halloran JA et al. What Are the Clinical Implications of the SARS-CoV-2 Variants. 5 Things Every Cardiologist Should Know. J Am Coll Cardiol Basic Transl Science 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2021.02.009

Lauring AS, Hodcroft EB. Genetic variants of SARS-CoV-2—what do they mean? JAMA 2021;325:529–31.

Robert-Koch-Institut: Bericht zu Virusvarianten von SARS-CoV-2 in Deutschland, insbesondere zur Variant of Concern (VOC) B.1.1.7, veröffentlicht am 17.02.2021

Liu Y et al. Neutralizing Activity of BNT162b2-Elicited Serum — Preliminary Report; New Engl J Med 2021; DOI: 10.1056/NEJMc2102017

Wu K et al. Serum Neutralizing Activity Elicited by mRNA-1273 Vaccine — Preliminary Report; New Engl J Med 2021; DOI: 10.1056/NEJMc2102179

Madhi S et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) Covid-19 vaccine against the B.1.351 variant in South Africa; medRxiv 2021.02.10.21251247; DOI: https://doi.org/10.1101/2021.02.10.21251247

Emary KRW et al. Efficacy of ChAdOx1 nCoV 19 (AZD1222) Vaccine Against SARS-CoV-2 VOC 202012/01 (B.1.1.7). Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3779160 oder http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3779160

West Jr AP et al. SARS-CoV-2 lineage B.1.526 emerging in the New York region detected by software utility created to query the spike mutational landscape. bioRxiv 2021.02.14.431043; DOI: https://doi.org/10.1101/2021.02.14.431043

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