Nachrichten 04.06.2020

Wurde Hydroxychloroquin zu früh verteufelt?

Hydroxychloroquin ist als COVID-19-Therapieoption in einer kürzlich publizierten Studie derart in Verruf gekommen, dass Studien mit dem Medikament gestoppt und in einigen Ländern sogar Therapieverbote ausgesprochen wurden. Nun kommen Zweifel an der Korrektheit der Studie auf.

Weltweit hatte die Studie von Prof. Mandeep Mehra und Kollegen drastische Konsequenzen zur Folge. Jetzt kommen Zweifel an deren Richtigkeit auf.

Die im „The Lancet“ veröffentlichte große Beobachtungsstudie hatte eine erhöhte Sterberate unter Hydroxychloroquin mit und ohne eine begleitende Antibiotika-Behandlung gezeigt (wir berichteten).

Viele Studien wurden deshalb ausgesetzt

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat als Reaktion darauf Studien mit dem Malaria-Medikament ausgesetzt. Auch Studienkoordinatoren aus Deutschland entschieden sich kurz darauf, ihre Studien mit Hydroxychloroquin vorläufig zu pausieren. Und in Frankreich dürfen COVID-19-Erkrankte nun gar nicht mehr mit dem Medikament behandelt werden, die Regierung hat aufgrund der Studienergebnisse einen entsprechenden Erlass erteilt. Waren diese Reaktionen verfrüht?

Zweifel an Lancet-Studie werden lauter

Zumindest deutet dies ein „Expression of Concern“ an, den die Lancet-Redaktion jetzt veröffentlicht hat, „um den Lesern mitzuteilen, dass ihnen ernsthafte wissenschaftliche Zweifel zur Kenntnis gebracht wurden.“ Die Redaktion des Fachblatts bezieht sich auf einen offenen Brief, in welchem mehr als 140 Wissenschaftler Kritik an der statistischen Auswertung der Studie geäußert haben.

Kritik an Datenerhebung durch private Datenfirma

Einer der Hauptkritikpunkte ist die Datenerhebung durch die US-Firma Surgisphere. Etwa erschienen den Wissenschaftlern die in der Studie aufgeführten COVID-19-Infizierten- und Todeszahlen teilweise „unwahrscheinlich“. Auch die 95%-Konfindenzintervalle, die für die Hazard Ratio (HR) ausgegeben wurden, lassen sie an der Korrektheit der statistischen Analyse zweifeln. Etwa hätte es dafür bei den Daten aus Australien doppelt so viele Todeszahlen gebraucht als angegeben, argumentieren sie.

Ein Verfasser des Briefes, der Statistiker Dr. James Watson, drückte seine Zweifel auch auf Twitter aus: „Meine erste Reaktion: ein um 30% erhöhte Mortalität ist viel!!“, postet er als Reaktion auf die Studienergebnisse. In Anbetracht dessen, dass die meisten Krankenhäuser eine Sterblichkeit von 10 bis 20% bei hospitalisierten Patienten berichten, hält er die berichtete Risikoerhöhung durch Hydroxychloroquin für fragwürdig. „Die offensichtliche Antwort: confounding bias“, lautet das Fazit von Watson, der im Übrigen an statistischen Modellen zum besseren Verständnis von Malaria-Medikamenten arbeitet.

In dem offenen Brief fordern die Wissenschaftler die Firma Surgisphere deshalb auf, Informationen zur Datenherkunft herauszugeben. Zudem sollte die Analyse ihrer Ansicht nach durch eine unabhängige Institution wie die WHO überprüft werden.

Im „The Lancet“ soll es bald ein Update zur Verdachtsmeldung geben, sobald mehr Informationen vorliegen, schreibt die Redaktion.

Auch „New England Journal of Medicine“ äußert Zweifel an Studie

Im Übrigen hat mittlerweile auch das „New England Journal of Medicine“ (NEJM) eine „Expression of Concern“ veröffentlicht – wegen im Prinzip desselben Grunds: Wieder ist die Firma Surgisphere im Mittelpunkt der Kritik, auch hier wird die Datenerhebung durch die Firma in einer kürzlich im Fachblatt erschienenen Studie angezweifelt. Hauptaussage dieser retrospektiven Analyse war, dass RAAS-Inhibitoren bei COVID-19-Patienten kein Risiko darstellen. Zum selben Schluss sind auch andere zur selben Zeit publizierte Studien gekommen (wir berichteten).

Firma wehrt sich gegen Vorwürfe

In der Zwischenzeit hat sich die mehrfach kritisierte Datenfirma mit einem Statement zur Wort gemeldet: Die Komplexität der Datenerhebung erfordere es, dass sie direkt mit den elektronischen Gesundheitsdaten der mit ihnen kooperierenden Kliniken verbunden seien, erläutern sie die Arbeitsweise des Unternehmens. Alle Informationen würden anonymisiert übertragen. Darüber hinaus betonen sie ihre strikten Standards bzgl. der Datensicherheit und -integrität. „Alles, von der Datenerhebung bis zum Datenreporting wird unabhängig durch eine externe dritte Prüfinstanz überprüft“, wehrt sich das Unternehmen gegen die Vorwürfe. 

Zudem argumentiert die Firma, dass auch andere Studien zu ähnlichen Ergebnissen gekommen sind.  

An der Studie selbst sind in der Zwischenzeit Teilnehmerzahlen aus Asien und Australien korrigiert worden. Zudem wurden Daten zu dem in der Studie angegebenen Propensity Score-Matching ergänzt. Beide Änderungen haben das Studienergebnis nach Angaben der Fachzeitschrift nicht beeinflusst.

Update vom 05.06.2020

Jetzt haben die Autoren der Lancet-Studie, Prof. Mandeep Mehra und Kollegen, ihre Studie zurückgezogen. „Unsere unabhängigen Peer Reviewer haben uns informiert, dass Surgisphere das vollständige Datenset, Kundenverträge, und den vollständigen ISO-Auditbericht ihrer Server für eine Analyse nicht bereitstellen werden, da ein solcher Transfer die Kundenvereinbarungen und Vertraulichkeitsanforderungen verletzen würde“, informieren sie die Wissenschaftscommunity. Aufgrund dessen sei es den unabhängigen Prüfern nicht möglich, einen Peer-Review des Datensatzes vorzunehmen. „Aufgrund dieser Entwicklungen können wir nicht länger für den Wahrheitsgehalt der primären Datenquelle garantieren“, begründen die Autoren den Rückzug ihrer Studie.

Auch die im NEJM erschienene Studie wurde jetzt aus demselben Grund von Mehra und Kollegen zurückgezogen.

Literatur

The Lancet Editors. Expression of concern: Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis; The Lancet 2020; DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31290-3

Open letter to MR Mehra et al. Concerns regarding the statistical analysis and data integrity, veröffentlicht am 28. Mai 2020.

Watson J. Twitter @jwato_watson vom 25. Mai 2020.

Rubin E et al. Expression of Concern: Mehra MR et al. Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2007621.

Mitteilung von Surgisphere: Response to Widespread Reaction to Recent Lancet Article on Hydroxychloroquine; veröffentlicht am 29. Mai 2020.

Mehra M et al. Retraction—Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet, published Online 4. Juni 2020; DOI: 10.1016/ S0140-6736(20)31324-6

Mehra M et al. Retraction: Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl J Med, published Online 4. Juni 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2007621.

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