Nachrichten 26.04.2022

Neues zum Wirkmechanismus von Empagliflozin bei Herzinsuffizienz

Die klinische Wirksamkeit von Empagliflozin bei Herzinsuffizienz könnte mechanistisch zumindest partiell mit günstigen Effekten des SGLT2-Hemmers auf den myokardialen Eisengehalt erklärbar sein, legen Ergebnisse einer bei der DGK-Jahrestagung vorgestellten Studie nahe.

Der SGLT2-Hemmer Empagliflozin hat in Studien wie EMPEROR-Reduced und EMPEROR-Preserved bewiesen, dass sich damit bei Herzinsuffizienz die kardiovaskuläre Mortalität und Klinikeinweisungen wegen Herzschwäche additiv zur Standardtherapie deutlich reduzieren lassen. Noch ist nicht endgültig klar, welche Wirkmechanismen des SGLT2-Hemmers diesem klinischen Nutzen im Einzelnen zugrunde liegen.

In der EMPATROPISM-FE-Studie haben Forscher unter Leitung von Frau Prof. Christiane E. Angermann, Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) und Uniklinikum Würzburg, jetzt bei Herzinsuffizienzpatienten ohne Diabetes untersucht, ob die günstigen Wirkungen von Empagliflozin auf das kardiale Remodeling und die Belastbarkeit bei Herzinsuffizienz etwas mit einer Zunahme des Eisengehalts im Myokardgewebe zu tun haben könnte. Tatsächlich bietet die Studie Anhaltspunkte für einen solchen Zusammenhang. Angermann hat die Ergebnisse in der Sitzung „Late-Breaking Clinical Trials II“ beim DGK-Kongress 2022 in Mannheim vorgestellt.

Günstige Effekte auf kardiales Remodeling gezeigt

EMPATROPISM-FE ist eine Substudie der 2021 publizierten EMPATROPISM-Studie. In dieser placebokontrollierten Studie bei 84 nicht-diabetischen Patienten mit Herzinsuffizienz ging eine Empagliflozin-Behandlung nach sechs Monaten mit positiven Effekten im Sinne eines „reverse remodeling“ einher: Linksventrikuläre Volumina und linksventrikuläre Masse nahmen im Vergleich zu Placebo signifikant ab, während die linkventrikuläre Auswurffraktion deutlich zunahm. Auch beim maximalen Sauerstoffverbrauch (peak VO2), bei der Gehstrecke (6-Minuten-Gehtest) und bei der Lebensqualität gab es signifikante Verbesserungen durch Empagliflozin.

Zunahme des Eisengehalts im Myokardgewebe

Angermann und ihr Team wollten nun wissen, ob diesen positiven Effekten ein günstiger Einfluss von Empagliflozin auf den myokardialen Eisen-Metabolismus zugrunde gelegen haben könnte. Dazu haben die Forscher Daten von 80 Teilnehmerinnen und Teilnehmern der EMPATROPISM-Studie ohne Eisen-Supplementierung herangezogen, die zu Beginn und nach sechs Monaten jeweils einer kardialen MRT-Untersuchung (cMRT) unterzogen worden waren. Surrogat für den myokardialen Eisengehalt bildeten die T2*-Relaxationszeiten (T2*-Mapping) bei der cMRT-Bildgebung.

Wie Angermann berichtete, zeigten sich die T2*-Werte in der Placebo-Gruppe nur gering verändert. In Relation dazu sei in der Empaglifozin-Gruppe eine signifikante T2*-Abnahme um –1,53 ms (p=0,010) beobachtet worden, was einer Zunahme des Eisengehalts im Myokard entspreche. Weitere Analysen ergaben, dass diese myokardiale T2*-Veränderung durch Empagliflozin signifikant mit Veränderungen der linksventrikulären Volumina, der maximalen Sauerstoffaufnahme und der Zunahme der Gehstrecke korrelierte.

Hinweise auf gesteigerte Eisen-Utilisation

Die beobachteten Veränderungen bei den Labormessungen bezüglich der Eisen-Marker (Ferritin, löslicher Transferrin-Rezeptor, Hepcidin) sowie des roten Blutbildes (u.a. Hämoglobin, Hämatokrit) sprächen für eine weitere Reduktion systemischer Eisenspeicher und eine gesteigerte Eisen-Utilisation, so Angermann. Insgesamt legen die EMPATROPISM-FE-Ergebnisse nach ihrer Ansicht nahe, dass Effekte von Empagliflozin auf den Eisenmetabolismus zu den Wirkmechanismen gehören könnten, auf denen der in Studien gezeigte klinische Benefit basiert.

Angesichts der niedrigen Teilnehmerzahl und des retrospektiven Studiendesigns seien die EMPATROPISM-FE-Ergebnisse allerdings als „hypothesengenerierend“ zu betrachten, die einer Überprüfung in einer prospektiven randomisierten Multicenter-Studie bedürften.

Eine provokante Frage am Ende

Als offizieller Diskutant ging Prof. Nikolaus Marx von der Uniklinik Aachen näher auf die Ergebnisse der EMPATROPISM-FE-Studie ein. Insgesamt sprechen sie aus seiner Sicht dafür, dass Empagliflozin Erythropoese, Freisetzung von Speichereisen und Eisen-Utilisation erhöht. Der SGLT2-Hemmer gehe einher mit einer Abnahme von Hepcidin, das die enterale Eisenresorption und die Eisenfreisetzung etwa aus Makrophagen hemmt. Infolge der aus der Hepcidin-Abnahme resultierenden vermehrten Eisen-Bioverfügbarkeit komme es zur Zunahme von kardialer Eisen-Utilisation und Erythropoese – mit wiederum daraus resultierenden strukturellen und funktionellen Verbesserungen.

Klärungsbedarf sieht Marx noch bezüglich der Frage, welcher Mechanismus der Hepcidin-Abnahme zugrunde liegt. Handelt es sich dabei womöglich um einen von Erythropoietin (EPO) abhängigen Effekt? Zumindest bei Patienten mit Diabetes gebe es Studiendaten, die für eine frühe vorübergehende Zunahme der EPO-Spiegel unter Empagliflozin sprechen.

Zu Schluss warf Marx noch die provokante Frage auf, ob mit SGLT2-Hemmer behandelte Herzinsuffizienzpatienten mit Eisenmangel überhaupt noch einer Eisen-Supplementierung mit Eisen-Carboxymaltose bedürfen? Beantworten lässt sich das derzeit nicht. Sitzungsmoderator Prof. Dirk Westermann vom Uniklinikum Hamburg-Eppendorf plädierte allerdings dafür, auch die Möglichkeit in Betracht zu ziehen, dass eine Eisen-Supplementierung die günstige Wirkung von Empagliflozin verstärken könnte.

Literatur

Angermann C.E.: Effects of Empagliflozin on Iron Metabolism in Non-Diabetic Patients with Heart Failure: A Substudy of the EMPATROPISM Randomized Trial. Late Breaking Clinical Trials II, DGK-Jahrestagung 2022, 20. – 23. April, Mannheim

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