Studien zu den direkten oralen Antikoagulanzien gibt es inzwischen viele, der Erfahrungsschatz wächst. Doch noch immer gibt es Szenarien, in denen die Datenlage unklar ist. Genau hier soll ein neuer Praxisleitfaden Abhilfe schaffen.

Eine neue Version des EHRA-Praxisleitfadens zum Einsatz der NOAKs ist publiziert worden, inzwischen die vierte Version. Mehrere Experten haben sich die Mühe gemacht, für Situationen, in denen die Evidenzlage nicht eindeutig ist, praktische Empfehlungen abzuleiten.

Medikamentenwechselwirkungen mit NOAKs

Ein Kapitel widmet sich potenziellen Medikamentenwechselwirkungen. Diese seien mit NOAKs zwar seltener als bei Vitamin K-Antagonisten (VKA), stellte der Erstautor des Papiers, Prof. Jan Steffel, beim diesjährigen EHRA-Kongress heraus. „Aber sie existierten auf jeden Fall“, betonte der Kardiologe aus Zürich.

Im Praxisleitfaden werden für potenzielle Interaktionen verschiedene Farbcodes verwendet:

• Gelb bedeutet, dass mit diesem Wirkstoff Vorsicht angebracht ist, weil dieser in Kombination mit einem NOAK möglicherweise zu erhöhten Plasmalevel des NOAKs und damit ein potenzielles Blutungsrisiko provozieren kann. Besonders dann, wenn eine Polypharmazie und zwei oder mehr Faktoren für ein erhöhtes Blutungsrisiko vorliegen. In diese Kategorie fallen beispielsweise Amiodaron (bei allen NOAKs), Quinidin (für Apixaban keine Daten) oder Clarithomycin/Erythromycin (außer Edoxaban, hier Kategorie orange, s. nächster Punkt).
• Mit orange gekennzeichnete Wirkstoffe sind moderate Hemmer von CYP3A4 und/oder P-gp, weshalb sie die NOAK-Plasmakonzentrationen erhöhen können. Werden solche Substanzen gleichzeitig mit einem NOAK eingenommen, sollte die NOAK-Dosis reduziert (im Falle von Edoxaban) oder die niedrigere Dosis (Dabigatran) gegeben werden. Anderenfalls sollte eine solche Kombination vermieden oder, falls unvermeidlich, die Patienten engmaschig überwacht werden. In diese Kategorie fallen z.B. Verapamil im Falle von Dabigatran (bei Edoxaban und Rivaroxaban gelb) oder Dronedaron bei Exdoxaban (bei Apixaban gelb, bei Dabigatran und Rivaroxaban rot).
• Rot heißt kontraindiziert, solche Wirkstoffe sollten also nicht in Kombination mit einem NOAK verwendet werden. Dazu gehören z.B. HIV Proteaseinhibitoren wie Ritonavir (für Edoxaban noch keine Daten) oder Itraconazol/Ketoconazol (für Edoxaban orange). 
• Bei blau markierten Wirkstoffen besteht das Risiko einer Reduktion der NOAK-Plasmakonzentrationen, und somit die Gefahr, dass die Therapie an Wirksamkeit verliert. Im Falle von hellblau ist Vorsicht angebracht, besonders bei bestehender Polypharmazie oder wenn weitere blaue Interaktionen vorliegen. Dunkelblau bedeutet kontraindiziert. In diese Kategorien fallen z.B. einige Antiepileptika oder Doxorubicin (dunkelblau).

Pflanzliche Wirkstoffe und COVID-Therapien

Oft vergessen wird, dass auch pflanzliche Wirkstoffe potenzielle Wechselwirkungen mit NOAKs verursachen können. „Den Menschen sollte dies bewusst sein“, wies Steffel beim Kongress hin, besonders, wenn sie mehrere solcher Substanzen kombinierten. Knoblauch, Ingwer, Ginkgo, Kurkuma und grüner Tee werden beispielsweise in die Kategorie gelb eingeordnet. Diese haben also das Potenzial, NOAK-Plasmaspiegel zu erhöhen. Johanniskraut dagegen führt zu erniedrigten Plasmakonzentrationen (Kategorie dunkelblau). Generell ist die Datenlage in diesem Feld allerdings dürftig.

Neu aufgeführt in dem Leitfaden sind Medikamente, die in der Behandlung von COVID-19 zum Einsatz kommen. Für die meisten dieser Wirkstoffe gibt es bzgl. ihres Interaktionspotenzial mit NOAKs noch keine Informationen, z.B. bei Remdesivir und Methyprednisolon (Kategorie pink). Die Empfehlungen hierzu werden kontinuierlich auf der ESC-Seite geupdatet, wies Steffel beim EHRA hin.

Patienten mit Lebererkrankungen

Darüber hinaus geht der aktualisierte Leitfaden auf mehrere spezielle Patientenpopulationen ein, bei denen die Behandlung mit einem NOAK eine besondere Herausforderung darstellt. Steffel setzte in seinem Vortrag einen Fokus auf Patienten mit Lebererkrankungen. „Speziell diese Hochrisikopatienten dürfen nicht unter den Radar fallen“, betonte der Kardiologe. In der Abbildung 8 im Leitfaden und in einem Online Supplement wird das Management für diese Patientengruppe genauer erläutert.

Wichtig vor Beginn einer NOAK-Therapie ist ein Baseline-Assessment. Dabei sollten die Leber- und Nierenfunktion des Patienten, Blutungsrisiken und thromboembolische Risikofaktoren sowie relevante Komedikationen abgeklärt werden. Nur bei Hochrisikopatienten sollte das Weglassen einer Antikoagulation und eine alternative Präventionsstrategie in Betracht gezogen werden. Kontraindiziert sind NOAKs bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer klinisch manifesten Koagulopathie sowie klinisch relevanten Blutungsrisiken wie einer Leberzirrhose im Child-Pugh-Stadium C vergesellschaftet sind.

Wird sich für eine Antikoagulation entschieden, ist ein engmaschiges Follow-up essenziell, bedeutet ein Monitoring von (okkulten) Blutungen, Nebenwirkungen, der Adhärenz, Leber- und Nierenfunktion usw. 

Patienten mit Unter- oder Übergewicht

Die aktuell verfügbare Evidenz spricht dafür, dass alle vier NOAKs zwischen einem BMI von 17,5 bis 40 kg/m² sicher und effektiv sind. Erst bei extremem Über- oder Untergewicht ist die Datenlage weniger robust und es sind ggf. Abweichungen vom gängigen Vorgehen erforderlich. Ab einem BMI von ≥ 50 kann eine Bestimmung der Plasmaspiegel sinnvoll sein oder die Umstellung auf einen VKA in Betracht gezogen werden. Dasselbe gilt für Patienten mit einem BMI unter 12,5. Bei einem BMI zwischen 12,5 und 17,5 bzw. oder bei einem Körpergewicht ≤ 60 kg wird bei Apixaban und Edoxaban die vorgesehene Dosisreduktion empfohlen (2 × 2,5 mg pro Tag bzw. 1 × 30 mg/Tag); bei Dabigatran und Rivaroxaban könnte in einem solchen Falle eine Plasmaspiegel-Bestimmung sinnvoll sein.

Generell sollten Messungen der Plasmaspiegel, so Steffel, aber nur sehr speziellen Situationen vorbehalten sein.

Patienten mit Thrombozytopenien

Ein Sonderfall sind auch Patienten mit einer Thrombozytopenie, bei denen beispielsweise aufgrund von Vorhofflimmern eine Antikoagulation indiziert ist. Hier sollte immer eine individualisierte, mit dem Patienten gemeinsam abgestimmte Entscheidung getroffen werden. Im Vorfeld gilt es, die Gründe für die Thrombozytopenie, die Thromboyztenzahl/dynamik und das Blutungsrisiko abzuklären.

Wichtig: Absolut vermieden werden sollte eine NOAK-Therapie nur dann, wenn die Plättchenzahl unter 20.000/µl liegt.

Zwischen 20.000/µl und 50.000/ µl ist Vorsicht und ein engmaschiges klinisches Monitoring, inkl. einer Überwachung der Thrombozytenzahl, angebracht. Wenn mind. ein Blutungsrisiko vorliegt, ist die Gabe einer halben NOAK-Dosis zu erwägen.

Bei > 50.000/ µl ist ein engmaschiges Monitoring ausreichend.

Ältere und gebrechliche Patienten

Auch bei Patienten im höherem Alter sind NOAKs die Standardtherapie zur Schlaganfallpropyhlaxe. Selbst bei gebrechlichen Patienten oder solchen mit kognitiven Einschränkungen überwiegen die Vorteile der Behandlung. Beim EHRA-Kongress nannte Prof. Ronan Collins nur zwei Voraussetzungen, die womöglich gegen eine NOAK-Therapie sprechen: extreme Gebrechlichkeit und eingeschränkte Lebenserwartung. Auch das Vorhandensein von im MRT detektierbaren zerebralen Mikroblutungen sei per se kein Grund, dem Patienten eine orale Antikoagulation vorzuenthalten, machte der Mitverfasser des Leitfadens deutlich. Vorsicht ist Collins zufolge bei der Behandlung älterer Patienten angebracht, wenn die höhere Dosis von Dabigatran eingesetzt wird. Prinzipiell empfiehlt der Kardiologe, ältere Patienten unter einer NOAK-Therapie engmaschig zu überwachen, ggf. durch monatliche Kontrollen.

Wenn Blutungen auftreten

Geupdatet wurde der Leitfaden auch in Sachen Blutungsmanagement. „Im Falle einer leichten Blutung ist das Hinauszögern oder das Weglassen einer Dosis ausreichend“, erläuterte Prof. Thomas Vanasche beim EHRA-Kongress ein Aspekt des Akutmanagements. Bei lebensbedrohlichen Blutungen wird der Einsatz der inzwischen verfügbaren Antidots empfohlen, also Idarucizumab bei einer Blutung unter Dabigatran, Andexanet alfa im Falle einer solchen Komplikation unter Faktor Xa-Hemmer; anderenfalls kann aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat zur Anwendung kommen.

Ein besonderes Augenmerk wird in dem Leitfaden auf das Postmanagement von Blutungskomplikationen gelegt. „Jede Blutung, selbst kleinere, sollten als Möglichkeit genutzt werden, die Behandlung kritisch zu überprüfen und zu schauen, wie sich weitere Blutungen verhindern lassen,“ führte der Kardiologe aus Leuven eine Neuerung an. Dazu gehört auch, modifizierbare Risikofaktoren zu evaluieren und, wenn möglich, zu beseitigen, einschließlich eines nicht optimal eingestellten Bluthochdrucks, exzessiven Alkoholkonsums oder die gleichzeitige Behandlung mit einem Antiplättchentherapie, NSAIDs, Glukokortikoiden usw..

Wiederaufgenommen werden sollte die Antikoagulation Vanasche zufolge bei den meisten Patienten. Es sei denn, es liege eine absolute Kontraindikation vor, betonte der Kardiologe.

Neben den erwähnten Situationen geht die vierte Version des EHRA-Praxisleitfadens auf einige weitere besondere Umstände ein, in denen die Datenlage zur NOAK-Therapie dürftig ist, und ggf. ein besonderes Vorgehen erfordert. Das Dokument ist unter diesem Link abrufbar.