Nachrichten 15.09.2020

Falsche NOAK-Dosis kann fatale Folgen haben

Mehr als jeder fünfte Patient erhält in Deutschland eine von den Empfehlungen abweichende NOAK-Dosis. Eine weltweite Registerstudie verdeutlicht die Konsequenzen einer solchen Fehldosierung.

Wie gut halten sich die Ärzte an die in ihren Ländern geltenden Empfehlungen zur NOAK-Dosierung? Im Rahmen des prospektiven GARFIELD-AF-Registers hat man diese Frage für den gesamten Globus untersucht. Deutschland sticht dabei nicht unbedingt positiv heraus.

20% bis 30% Fehldosierungen in Deutschland 

Hierzulande erhalten vergleichsweise viele Patienten eine von den Empfehlungen abweichende NOAK-Dosierung, nämlich zwischen 20% bis 30% der Vorhofflimmern-Patienten, meist war das NOAK zu niedrig dosiert. In den meisten anderen europäischen Ländern liegt die Rate niedriger. 

Insgesamt erhielten über 10.000 Registerpatienten eine Therapie mit einem der vier verfügbaren neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK), 72,9% in einer angemessenen Dosis, in 23,2% der Fälle war die Therapie nach den länderspezifischen Empfehlungen zu niedrig dosiert, in 3,8% zu hoch dosiert. 

Deutlich schlechtere Prognose bei Fehldosierung

Eine solche Fehldosierung war in dem GARFIELD-AF-Register mit einem um 24% relativ erhöhten Sterberisiko assoziiert im Vergleich zu einer empfehlungskonformen Therapie, nach Adjustierung auf Baseline-Charakteristika inkl. Komorbiditäten (Hazard Ratio, HR: 1,24). Besonders unangebrachte Dosisreduktionen trugen zu diesem Anstieg bei.  

„Die Ergebnisse von GARFIELD-AF sollten Ärzte in Erinnerung rufen, NOAKs korrekt zu dosieren, und das Dosisfehler Konsequenzen haben können“, führt Dr. Gerald Naccarelli, Kardiologe in Hershey/Pennsylvania, die Bedeutung der Ergebnisse in einem begleitenden Editorial aus.

Ursache für die Übersterblichkeit bei den „falsch“ behandelten Patienten waren vor allem kardiovaskuläre Todesfälle, einschließlich Herzinsuffizienz und Herzinfarkt. Überraschenderweise war das Risiko für Schlaganfälle oder andere thromboembolische Ereignisse im Falle einer Überdosierung nicht niedriger, sondern tendenziell, aber nicht signifikant höher (HR: 1,51). Ebenfalls höher war bei einer Überdosierung – wie zu erwarten – das Blutungsrisiko.

Signifikant niedriger war das Risiko für schwere Blutungen dagegen bei den Patienten, deren NOAK-Therapie zu gering dosiert war (HR: 0,58). Doch trotz dieses vermeintlichen Vorteils hatten auch diese Patienten alles in allem eine schlechtere Prognose als jene, die eine korrekte Dosis erhalten haben.

Ursache für die abweichenden Verordnungen?

Was hat die Ärzte dazu bewegt, eine abweichende Dosis zu verordnen? Es fällt auf, dass die unter- und überdosiert behandelten Patienten tendenziell ein höheres Risiko für Schlaganfälle, Blutungen und generell ein höheres Sterberisiko aufwiesen als andere Patienten. Die Studienautoren um Dr. Alan John Camm vermuten deshalb, dass Ärzte aus Sorge vor Blutungskomplikationen bei ihnen zu einer niedrigeren Dosis gegriffen haben.

„Nicht überraschend waren Alter, Gewicht und moderate bis schwere Niereninsuffizienz ein starker Prädiktor für eine Unterdosierung“, erläutern die Kardiologen von der St. Georges Universität in London die Zusammenhänge. Die vergleichsweise häufigen Unterdosierungen in Japan erklären sie sich zudem durch die Ergebnisse der J-ROCKET-AF-Studie. In dieser Studie war niedrig dosiertes Rivaroxaban bei japanischen Patienten nämlich genauso wirksam wie die reguläre Dosierung, was womöglich einige Ärzte in Japan zu einer Dosisreduktion bewegt hatte.

Ebenfalls könnte sein, dass einige Ärzte aus Sorge vor Medikamentenwechselwirkungen vorsichtiger agiert haben, z.B. bei gleichzeitiger Verschreibung von Medikamenten, die P-Glykoprotein hemmen. Solch potenziell kritischen Koadministrationen wurde in der Studie allerdings nicht erfasst.

Länderspezifische Empfehlungen 

Die wenigen Überdosierungen könnten laut Camm und Kollegen womöglich  daher rühren, dass die Ärzte die Nierenfunktion falsch eingeschätzt und deshalb womöglich versehentlich eine zu hohe Dosis verschrieben haben.

Die Häufigkeit von Fehldosierungen unterschied sich im Übrigen je nach Land und Präparat deutlich. So wurde mit Abstand am häufigsten Edoxaban zu niedrig dosiert (in über 50%), gängige Praxis war dies hauptsächlich in Japan. Vielleicht haben auch die in Abhängigkeit der zuständigen Zulassungsbehörde unterschiedlich definierten Kriterien für eine Dosisreduktion bei den Ärzten für Unsicherheiten bzw. Verwirrung gesorgt. Als richtiger Standard wurde in der aktuellen Analyse die in dem jeweiligen Land gültigen Dosisempfehlungen herangezogen. 

Die aktuellen Empfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) zur NOAK-Dosierung bei Vorhofflimmern-Patienten sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Tab. 1: AkdÄ- Dosisempfehlungen für NOAK 

Dabigatran  Apixaban 

Edoxaban

Rivaroxaban

Standarddosis

2 × 150 mg pro Tag

2 × 5 mg pro Tag

1 × 60 mg pro Tag

1 × 20 mg pro Tag

Dosisreduktion

2 × 110 mg pro Tag

  • empfohlen bei Alter ≥ 80 Jahre und gleichzeitiger Verapamil-Einnahme
  • zu erwägen bei Patienten 75–80 Jahren, bei  Kreatinin-Clearance (CrCL) 30–50 ml/min, Gastritis, Ösophagitis oder gastroösophagealem Reflux, bei sonst erhöhtem Blutungsrisiko

2 × 2,5 mg pro Tag

  • laut Fachinformation bei CrCl 15–29 ml/min 
  • bei mind. 2 von folgenden 3 Kriterien: Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 μmol/l), Alter ≥ 80 Jahre oder Körpergewicht ≤ 60 kg

1 ×  30 mg/d

  • bei CrCl 15–50 ml/min  
  • Alter ist per se kein Grund für Dosisreduktion, zu beachten ist allerdings die im Alter häufig eingeschränkte Nierenfunktion.

1 ×  15 mg/ Tag

  • bei CrCl 15–50 ml/min
  • Alter ist per se kein Grund für Dosisreduktion, zu beachten ist allerdings die im Alter häufig eingeschränkte Nierenfunktion.

Gabe nicht empfohlen

AkdÄ rät bei CrCl < 30 ml/min vom Einsatz aller NOAKs ab

< 30 ml/min laut AkdÄ, < 15 ml/min  laut Fachinformation  < 30 ml/min laut AkdÄ, < 15 ml/min  laut Fachinformation  < 30 ml/min laut AkdÄ, < 15 ml/min  laut Fachinformation 


„Patienten zu behandeln ist eine Kunst“

Dass die Einhaltung solcher Empfehlungen nicht immer so einfach ist, darauf macht auch Naccarelli in seinem Editorial aufmerksam. „Patienten zu behandeln ist eine Kunst“, veranschaulicht er die tägliche Arbeit der Ärzte. Das bedeutet laut ihm durchaus, dass man individuell je nach Patient entscheiden sollte. Trotz aller Individualität mahnt Naccarelli aber zur Vorsicht: „Die Realität aus gut gemachten Studien und die empfohlenen NOAK-Dosen zu ignorieren, kann gefährliche Folgen haben.“ In diesem Kontext erinnert er an einen Aspekt des hippokratischen Eides: Primum non-nocere (zuerst einmal nicht schaden). Mit einer Unterdosierung eines NOAKs würde man womöglich diesen Eid brechen, beendet Naccarelli sein Editorial.

Zweifel bleiben allerdings, ob derartige Fehldosierungen in dieser Studie wirklich kausal oder alleinig für das schlechtere Outcome der Patienten verantwortlich gemacht werden können. Auch wenn adjustiert wurde, können Verzerrungen bei einer nicht-randomisierten Studie nicht ausgeschlossen werden (z.B. könnte der Umstand X, weswegen der Patient eine geringe Dosis erhalten hat, für das höhere Sterberisiko verantwortlich sein).

Literatur

Camm JA et al. Mortality in Patients With Atrial Fibrillation Receiving Nonrecommended Doses of Direct Oral Anticoagulants; J Am Coll Cardiol. 2020,76(12):1425–36.

Naccarelli GV. Direct Oral Anticoagulant Dosing. J Am Coll Cardiol. 2020,76(12):1437–9.

Leitfaden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ): Empfehlungen zum Einsatz der direkten oralen Antikoagulanzien Dabigatran, Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban; 3. überarbeitete Auflage, veröffentlicht im November 2019

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