Nachrichten 12.06.2020

NOAKs: Erhöhen Antibiotika das Blutungsrisiko?

Bei älteren Patienten, die NOAKs einnehmen, sollten Ärzte bei einer geplanten Antibiotika-Verschreibung womöglich wachsam sein. Bestimmte Substanzen könnten das Blutungsrisiko erhöhen.

Für ältere Patienten, die mit den direkten oralen Antikoagulanzien (NOAK)  behandelt werden, könnte eine gleichzeitige Verordnung von Clarithromycin ein gewisses Blutungsrisiko bergen. Darauf deutet eine retrospektive Kohortenstudie mit insgesamt 24.943 Patienten in einem Alter von 66 Jahren oder älter hin.

Clarithromycin war bei gleichzeitiger NOAK-Therapie mit einem um 71% relativ höherem Blutungsrisiko assoziiert als eine entsprechende Behandlung mit Azithromycin, welches wie Clarithromycin zu den Makrolid-Antibiotika gehört (adjustierte Hazard Ratio, HR: 1,71; 95%-KI: 1,20–2,45). Definiert war der primäre Endpunkt als eine innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der gemeinsamen Medikamenteneinnahme eingetretene Blutung im unteren oder oberen Gastrointestinaltrakt oder im Gehirn, die stationär behandelt werden musste.

NOAK-Serumspiegel werden erhöht

Schon länger besteht der Verdacht, dass es bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und NOAKs zu Wechselwirkungen kommen könnte, weil beide Substanzen dieselben metabolischen Mechanismen nutzen. Apixaban und Rivaroxaban werden über CYP3A4 in der Leber verstoffwechselt. Die Absorption von Dabigatran hängt von dem Effluxtransporter P-Glycoprotein (PGP-Pumpe) ab. Beide Proteine werden von Clarithromycin inhibiert. 

In pharmakokinetischen Studien hat Clarithromycin die NOAK-Serumkonzentrationen um 20% bis 100% erhöht, wenn beide Substanzen zur selben Zeit genommen wurden. Azithromycin dagegen hat nur geringen Einfluss auf die Aktivität von CYP3A4 und der PGP-Pumpe.

Klinische Relevanz?

Näher betrachtet ist die klinische Bedeutung dieser potenziellen Interaktion – obwohl signifikant – allerdings nicht besonders groß, da die Rate für schwere Blutungen unter der NOAK-Therapie prinzipiell gering war, nämlich unter 1%, egal welches Antibiotikum eingenommen wurde (bei 0,77% mit Clarithromycin vs. 0,43% mit Azithromycin). Der absolute Unterschied beträgt also gerade mal 0,34%. 

Oder anders ausgedrückt: Bei etwa 300 Patienten, die ein NOAK und Clarithromycin gleichzeitig einnehmen, würde es zu einem Blutungsereignis mehr kommen, als wenn sie stattdessen Azithromycin erhalten hätten.

Über Alternativen nachdenken

Trotz allem möchten die Studienautoren die Gefahr für potenzielle Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von NOAKs und Clarithromycin ins Bewusstsein der Mediziner rufen: „Ärzte sollten das Blutungsrisiko, die Indikation und die Antibiotikaempfindlichkeit der Infektion berücksichtigen, und überlegen, ob es eine sinnvolle Alternative gibt (entweder für das Antikoagulanz oder für die antimikrobielle Substanz)“, raten die Wissenschaftler um Dr. Kevin Hill von der Universität Ottawa. Wird sich für eine Koadministration entschieden, könnte es ihrer Ansicht nach Sinn machen, die NOAK-Konzentrationen zu überwachen, um erhöhte Serumspiegel zu verhindern.

Im Übrigen machte es in dieser Studie bzgl. des Blutungsrisikos keinen Unterschied, welches NOAK gegeben wurde, obwohl Hill und Kollegen damit gerechnet hätten, da nur Apixaban und Rivaroxaban mit CYP3A4 interagieren. Vielleicht sei aber auch die Patientenzahl zu gering gewesen, um diesbezüglich einen Unterschied zu sehen.

Doch frühere Studie kam zum gegenteiligen Ergebnis

Limitationen hat die Studie per se aufgrund ihres retrospektiven Designs, auch wenn die kanadischen Wissenschaftler versucht haben, diese mit ein paar statistischen Feinheiten ein Stück weit zu beherrschen. Etwa haben sie in einer Analyse alle Patienten mit zurückliegenden Helicobacter pylori-Infektionen ausgeschlossen. Bei dieser Infektion wird nämlich häufig Clarithromycin verordnet und die betroffenen Patienten neigen per se zu gastrointestinalen Blutungen. Der Unterschied blieb trotzdem bestehen.

Ganz ausschließen lassen sich statistische Verzerrungen aber nicht, weshalb die Daten mit Vorsicht zu interpretieren sind. Auch deshalb, weil eine Kohortenstudie von 2017 zu einem gegenteiligen Ergebnis gekommen ist: In dieser Analyse war das Risiko für gastrointestinale Blutungen bei gleichzeitiger NOAK- und Clarithromycin-Behandlung seltsamerweise geringer.  

Literatur

Hill K et al. Risk of Hospitalization With Hemorrhage Among Older Adults Taking Clarithromycin vs Azithromycin and Direct Oral Anticoagulants. JAMA Intern Med. 2020. DOI:10.1001/jamainternmed.2020.1835

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