Die Kontroverse über vermeintliche Sicherheitsrisiken von Digitalis-Präparaten hält an. Britische Forscher glauben nun, Entwarnung geben zu können: Nach ihrer Analyse ist die mit Digoxin in Studien assoziiert Mortalitätszunahme nicht der Therapie selbst, sondern einer problematischen methodischen Studienqualität geschuldet.

Digitalisglykoside werden – wenn auch mit rückläufiger Tendenz – in der Therapie bei bestimmten kardiovaskulären Erkrankungen nach wie vor relativ häufig genutzt – bei Herzinsuffizienz als Second-Line-Option zur Symptomverbesserung und Reduktion von Klinikeinweisungen, bei Vorhofflimmern zur Frequenzregulierung.

Das Qualitätsmerkmal „evidenzbasiert“ kann diese Therapie gleichwohl nur sehr bedingt beanspruchen: Bei der Indikation Herzinsuffizienz gibt es zwar einige randomisierte Studien, die aber allesamt schon älteren Datums sind und somit wenig Aufschluss geben über Nutzen und Sicherheit von Digitalis-Präparaten im Kontext der modernen Herzinsuffizienz-Therapie. Bei Vorhofflimmern herrscht absoluter Mangel an randomisierten Studien.

Schwelende Kontroverse

Vor diesem Hintergrund schwelt seit geraumer Zeit eine Kontroverse über die Sicherheit von Herzglykosiden. Der Verdacht steht im Raum, dass diese Therapie das Mortalitätsrisiko erhöhen könnte. Genährt wird diese Befürchtung vor allem durch Ergebnisse von retrospektiven Post-hoc-Analysen und von unkontrollierten Beobachtungsstudien.

Wie groß in solchen Studien je nach Wahl des Analyseverfahrens die „Interpretationsfreiheit“ ist, zeigt das Beispiel AFFIRM: Zwei Autorengruppen, deren retrospektive Analysen sich auf identische Datensätze der AFFIRM-Studie stützen, kamen zu völlig konträren Ergebnissen bezüglich des Mortalitätsrisikos in der Subgruppe mit Digoxin.

Buntes Allerlei beim Studiendesign

Inzwischen liegen mehrere Metaanalysen zur Frage der Sicherheit von Herzglykosiden in der Therapie bei Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz vor. Alle gelangten zum selben Ergebnis: Eine Digoxin-Therapie geht mit einer erhöhten Mortalität einher.

Quelle der dabei zugrundeliegenden Daten ist allerdings eine Mixtur heterogener Studien mit sehr unterschiedlichem Design. Das Spektrum reicht von der randomisierten kontrollierten Studie als methodisch sauberstes Werkzeug der klinischen Prüfung von Therapien bis hin zur reinen Beobachtungsstudien mit all ihren bekannten Fallstricken bei der Erkenntnisgewinnung.

Metaanalyse der besonderen Art

Eine britische Arbeitsgruppe um Dr. Dipak Kotecha aus Birmingham sah sich angesichts dieses methodischen Allerleis zu einer Metaanalyse der besonderen Art veranlasst. In ihre Analyse der vorliegenden Studien sollte explizit auch eine Bewertung von deren Fehleranfälligkeit infolge systematischer Verzerrungen (Bias) durch Störfaktoren (confounder) mit eingehen. Dazu nutzen Kotecha und seine Kollegen zwei validierte Instrumente der Statistik: Das Risk-of-Bias (RoB)-Tool der Cochrane Collaboration zur Bewertung des Verzerrungspotenzials von kontrollierten Studien und das RoBAN-Scoring-System zur entsprechenden Bewertung von nicht-randomisierten Studien.

Kotecha hat die Ergebnisse beim Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie in London vorgestellt.

Für die Analyse bezüglich des Mortalitätsrisikos wurden 41 seit 1960 veröffentlichte Studien herangezogen, die Daten von 260.335 mit Digoxin behandelten Patienten sowie von knapp 740.000 Kontrollpatienten lieferten. Mit Digoxin behandelte Patienten waren im Schnitt älter, sie hatten häufiger Diabetes und eine erniedrigte linksventrikuläre Auswurffraktion und erhielten häufiger Diuretika und Antiarrhythmika.

Methodik prädestiniert Ergebnis

Die Analyse ergab eine klare Beziehung zwischen methodischer Qualität der Studien und deren Ergebnis. In Studien mit höher einzuschätzender methodischer Qualität war die Wahrscheinlichkeit am geringsten, dass eine Assoziation von Digoxin-Therapie und erhöhter Mortalität gefunden wurde. Je höher das Verzerrungspotenzial der Studien, desto stärker war die Assoziation dieser Therapie mit einer Mortalitätszunahme.

In den methodisch schwächsten Studien ohne statistische Adjustierung für Unterschiede in den Baseline-Charakteristika fand sich eine relativ um 76 Prozent höhere Mortalität. In Studien mit vorgenommener Adjustierung war das relative Risiko um 61 Prozent erhöht. Kamen anspruchsvollere Methoden wie Propensity-Score-Matching zur nachträglichen Generierung besser vergleichbarer Gruppen zum Einsatz, betrug die relative Risikoerhöhung nur noch 18 Prozent. In randomisierten kontrollierten Studien war die Mortalität in den Digoxin- und Kontrollgruppen praktisch gleich.

Assoziation ohne Kausalität?

Unabhängig von Design war Digoxin, über alle Studien betrachtet, mit einer moderaten, aber signifikanten Reduktion von Klinikeinweisungen assoziiert.

Die in Beobachtungsstudien festgestellte Assoziation von Digoxin mit einer Risikozunahme sei wahrscheinlich nicht von kausaler Bedeutung, sondern das Ergebnis einer Verzerrung durch Störfaktoren, schlussfolgerte Kotecha. Diese Verzerrung sei auch durch statistische Adjustierung nicht vollständig zu beheben. Nach Ansicht Kotechas sollte Digoxin deshalb auch weiterhin für die Behandlung bei Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern in Betracht gezogen werden.

Neue kontrollierte Studien in Sicht

Die Ergebnisse der Metaanalyse verdeutlichten einmal mehr die Notwendigkeit randomisierter kontrollierter Studie als Basis für Therapieentscheidungen. Hier tut sich derzeit etwas in Sachen Digitalis-Therapie. Auf die Frage, ob Herzglykoside auch als Bestandteil einer zeitgemäßen Herzinsuffizienz-Therapie von Nutzen sind, soll die von einer Hannoveraner Forschergruppe um Prof. Johann Bauersachs initiierte DIGIT-HF-Studie eine Antwort geben. Die Therapie erfolgt mit Digitoxin.

Und siehe da: Erstmals ist auch eine randomisierte kontrollierte Studie mit einem Digitalisglykosid bei Patienten mit Vorhofflimmern in Sicht. Sie soll in Großbritannien demnächst unter dem Akronym RATE-AF anlaufen und Wirksamkeit und Sicherheit einer Frequenzkontrolle mit Digoxin im Vergleich zu einem Betablocker untersuchen.