Nachrichten 26.02.2020

Genese der Aortenstenose: Erhöhte Plasmalipide sind ein kausaler Faktor

An der Entwicklung von altersabhängig zunehmenden Aortenklappenstenosen scheinen erhöhte Plasmalipide ursächlich mitbeteiligt zu sein. Dafür sprechen Ergebnisse einer neuen, auf dem Prinzip der Mendelschen Randomisierung basierenden Studie

Die Aortenklappenstenose wird häufig als altersbedingte degenerative Herzklappen-Veränderung betrachtet, deren Entwicklung durch vorbeugende Interventionen nicht aufzuhalten ist. Dieser Nihilismus bezüglich präventiver Strategien verdankt sich aber wohl nicht zuletzt der Unkenntnis kausaler Faktoren in der Pathogenese. Ein potenziell beeinflussbarer Risikofaktor scheinen jedenfalls erhöhte Plasmalipide zu sein, für die jetzt in einer Studie eine kausale Assoziation mit der Inzidenz von Aortenstenosen nachgewiesen worden ist.

Zufällige Verteilung von Allelen zunutze gemacht

In dieser Studie hat sich eine britische Arbeitsgruppe um Dr. Kazem Rahimi aus Oxford das Prinzip der sogenannten Mendelschen Randomisierung für den Nachweis kausaler Bezüge zunutze gemacht. Es beruht auf der Möglichkeit, aufgrund der zufälligen Verteilung bestimmt Allele von den Eltern auf die Nachkommen epidemiologische Datensätze einem Randomisierungsschema ähnlich dem in randomisierten Studien zu unterwerfen.

Zunächst muss dabei eine Assoziation zwischen genetischen Markern und einem Merkmal – in diesem Fall lebenslang  erhöhte Plasmalipide – festgestellt werden. Ist dann eine Assoziation der Marker mit bestimmten  Erkrankungen – in diesem Fall Aortenklappenstenose – nachweisbar, kann von einem kausalen Zusammenhang zwischen Merkmal (Lipide) und Erkrankung (Aortenstenose) ausgegangen werden.

Rahimi und seine Kollegen haben zum einen die Exposition gegenüber genetisch determinierten Plasmalipiden analysiert. Dies geschah auf Basis von 157 Genvarianten, für die in einer genomweiten Assoziationsstudie (Global Lipids Genetics Consortium) bei 188.577 überwiegend europäischen Teilnehmern eine unabhängige Assoziation mit der Höhe der Plasmalipidspiegel (LDL- und Gesamtcholesterin,  Triglyzeride) nachgewiesen wurde.

Vor allem LDL-Cholesterin erhöht das Risiko

Zum anderen wurden Daten von 502.602 gentypisierten Personen aus der UK-Biobank bezüglich des Auftretens von Herzklappenerkrankungen herangezogen. Unter den ausfindig gemachten Personen mit entsprechenden Erkrankungen waren 1961 mit Aortenstenose, 736 mit Aorteninsuffizienz und 2213 mit Mitralinsuffizienz.

Die Ergebnisse der mithilfe komplexer Methoden vorgenommenen Analysen zeigten, dass die genetisch determinierte Exposition gegenüber erhöhten Plasmalipiden das Risiko für Aortenstenose signifikant erhöht, so die Studienautoren. Demnach stieg mit jeder Zunahme der LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyzerid-Plasmaspiegel um eine Standardabweichung das Risiko für eine Aortenstenose-Entwicklung um 64%, 82% und 55%. Im Gegensatz dazu war eine kausale Assoziation zwischen Plasmalipiden und Aorteninsuffizienz oder Mitralinsuffizienz nicht nachweisbar.

Auch nach  statistischer Adjustierung für die einzelnen Komponenten des Lipidprofils bestätigte sich die Assoziation zwischen LDL-Cholesterin dem Risiko für Aortenklappenstenose. Im Hinblick auf Triglyzeride seien die Ergebnisse hingegen nicht eindeutig und deshalb mit Vorsicht zu bewerten, schränken die Studienautoren ein.

Mangels überzeugender Daten aus klinischen Studien liefere die eigene Studie die derzeit „beste Evidenz, dass Lipide in der Ätiologie der Aortenstenose von Bedeutung sind“, so Rahimi und seine Kollegen. 

Wie sind die Konsequenzen für die Praxis?

Doch was folgt daraus für die Praxis? Grundsätzlich legt die neue Studie nahe, dass Lipidsenkung ein Weg sein könnte, degenerativen Klappenerkrankungen wie Aortenstenose vorzubeugen. Aber wie ist das praktisch umsetzbar? Bis dato ist in drei randomisierten Studien der Versuch unternommen worden, einen präventiven Nutzen von Statinen bei Patienten mit bereits bestehender leichter bis  mittelschwerer Aortenstenose zu belegen – ohne Erfolg. Gründe für das Scheitern könnten eine zu kurze Follow-up-Dauer, eine zu geringe Teilnehmerzahl oder schlicht die Tatsache sein, dass in einem zu späten Stadium – nämlich erst bei schon manifester Klappenerkrankung – präventiv interveniert wurde.

Die Gruppe um Rahimi hält es denn auch für möglich, dass durch Cholesterin induzierte atherosklerotische Veränderungen eher für die Initiierung als für die Progression der Aortenstenose wichtig sein könnten. Dies würde bedeuten, dass nur durch Primärprävention mittels Lipidsenkung der späteren Entwicklung einer Aortenstenose wirksam vorgebeugt werden könnte. Die große Frage dürfte dann allerdings sein, nach welchen spezifischen Kriterien Patienten für eine auf Aortenstenose-Vermeidung zielende Lipidsenkung ausgewählt werden sollen.

Literatur

Nazarzadeh M. et al.: Plasma lipids and risk of aortic valve stenosis: a Mendelian randomization study. European Heart Journal 2020, online 20. Februar. doi:10.1093/eurheartj/ehaa070

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