Nachrichten 30.08.2017

CETP-Hemmer Anacetrapib senkt Risiko für Herzinfarkte

Mit dem Wirkstoff Anacetrapib ist erstmals in einer großen Studie bewiesen worden, dass sich auch durch CETP-Hemmung das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse senken lässt. Haupteffekt war dabei eine Reduktion von Herzinfarkten, die Mortalität blieb unverändert.

In der Mega-Studie REVEAL konnte jetzt gezeigt werden, dass Anacetrapib – ein Wirkstoff, der das Cholesterinester-Transferprotein (CETP) hemmt – bei Risikopatienten mit atherosklerotischen Gefäßerkrankungen die Inzidenz von Koronarereignissen signifikant verringert. Die additiv zu einer intensiven Statin-Therapie erzielte Risikoreduktion war relativ moderat.

Relative Risikoreduktion um 9 %

Prof. Martin Landray von der Universität Oxford hat die Ergebnisse beim Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) in Barcelona vorgestellt. Danach ist im Verlauf von rund vier Jahren durch Behandlung mit Anacetrapib (100 mg einmal täglich) die Inzidenzrate für schwerwiegende Koronarereignisse (Primärer Endpunkt: koronar verursachter Tod, Myokardinfarkt, koronare Revaskularisation) im Vergleich zu Placebo von 11,8 auf 10,8 % reduziert worden (rate ratio 0,91; p = 0,004). Die relative Risikoreduktion betrug demnach 9 %.

Ausschlaggebend dafür war eine signifikante Abnahme von Myokardinfarkten um 13 % (4,4 vs. 5,1 %; p = 0,007). Die Rate koronarer Revaskularisationen war signifikant um 10 % niedriger (7,1 vs. 7,9 %; p = 0,01). Die Raten für koronar bedingte Todesfälle unterschieden sich nicht signifikant (2,5 vs. 2,8 %; p = 0,25).

REVEAL (Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib through Lipid-modification) ist eine randomisierte placebokontrollierte Studie, für die in Europa, den USA und China 30.449 Personen mit atherosklerotischer Gefäßerkrankung (88 % mit Koronarerkrankung, 22 % mit zerebrovaskulärer Erkrankung) rekrutiert wurden. Die bereits auf eine intensive lipidsenkende Therapie mit Atorvastatin eingestellten Teilnehmer gingen bereits mit einem relativ niedrigen mittleren LDL-Cholesterinwert von 61 mg/dl an den Start. Die mittleren Ausgangswerte für die Lipidparameter Non-HDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin betrugen 92 mg/dl respektive 40 mg/dl.

HDL-Erhöhung wohl nicht entscheidend

Im Studienverlauf erhöhte sich der HDL-Cholesterinwert unter Anacetrapib im Mittel um 43 mg/d, was im Vergleich zu Placebo einem relativen Anstieg um 104 % entspricht. Gleichwohl herrscht unter Experten die Meinung vor, dass dieser starke HDL-Effekt von Anacetrapib – wenn überhaupt – nur minimal zur günstigen Wirkung auf Koronarereignisse beigetragen hat. Diese wird vielmehr zum allergrößten Teil auf die Reduktion von LDL- und Non-HDL-Cholesterin zurückgeführt. Beim Non-HDL-Cholesterin gab es eine Abnahme um 17 mg/dl, was einer relativen Reduktion um 18 % gleichkommt.

Im Anacetrapib-Arm war mit Blick auf neu diagnostizierte Diabetes-Erkrankungen eine leichte Abnahme zu verzeichnen (5,3 vs. 6 %; p = 0,049). Dafür waren die systolischen und diastolischen Blutdruckwerte der Teilnehmer im Vergleich zum Placebo-Arm im Schnitt etwas höher (+0,7/0,3 mmHg).

CETP-Hemmer: Vor REVEAL nur Enttäuschungen

In das Wirkprinzip der CETP-Hemmung sind anfänglich hohe Erwartungen gesetzt worden. Das Protein CETP (Cholesterinester-Transferprotein ist wesentlich an der Regulierung des komplexen Lipid- und Cholesterinmetabolismus mitbeteiligt. Die Hoffnung war, durch CETP-Hemmung vor allem die Bildung des vermeintlich „guten“ HDL-Cholesterins als Schutzfaktor gegen Herzinfarkt und Schlaganfall ankurbeln zu können.

Die klinische Entwicklung diverser CETP-Hemmer verlief anders als erhofft. Wegen Sicherheitsrisiken wurde 2006 zunächst die Entwicklung von Torcetrapib nach anfangs beeindruckenden Ergebnissen zur HDL-Erhöhung eingestellt. Eine große Studie hatte eine Mortalitätszunahme unter diesem CETP-Hemmer offenbart. Grund dafür waren augenscheinlich „Off-target"-Effekte von Torcetrapib auf die Aldosteron-Aktivität, die zum Blutdruckanstieg geführt hatten.

Die nächste Enttäuschung bereitete Dalcetrapib. Im Mai 2012 wurde nach der Zwischenanalyse eine große Endpunktstudie mit Dalcetrapib wegen Wirkungslosigkeit vorzeitig beendet. Mit Evacetrapib floppte dann der dritte Vertreter der neuen Wirkstoffklasse. Im Oktober 2015 wurde das vorzeitige Ende der Phase-III-Studie ACCELERATE bekannt gegeben.

In REVEAL als mit Abstand größter aller klinischen CETP-Hemmer-Studien hat sich nun zumindest Anacetrapib als klinisch wirksam profiliert. Große Begeisterung haben die Ergebnisse der Studie beim ESC-Kongress allerdings nicht ausgelöst. Denn nicht zu übersehen ist, dass der nach vierjähriger Behandlung erbrachte klinische Nutzen vergleichsweise moderat ist.

Stärkere Wirkung in Subgruppen?

Da drängt sich natürlich die Frage auf, ob es Subgruppen gibt, die in stärkerem Maß auf die CETP-Hemmung ansprechen. Die von Landray präsentierten Subgruppen-Analysen lieferten dazu noch keine entscheidenden Hinweise.

Eine interessante Wende hat übrigens hier die Entwicklung des vermeintlich wirkungslosen Dalcetrapib genommen. Denn inzwischen besteht die Hoffnung, dass Gene den Weg zu den „richtigen“ Patienten für diese Therapie weisen könnten.

Nach Gentypisierung von Teilnehmern der dal-OUTCOME-Studie hat sich nämlich gezeigt, dass zumindest eine Subgruppe – es handelt sich um Patienten, die homozygot für eine Variante (rs1967309) im ADCY9-Gen sind – von der Dalcetrapib-Therapie profitiert hatten. Wissenschaftlich beweiskräftig ist das noch nicht. In einer großen Phase-III-Studie (dal-GenE) soll deshalb nun bei rund 5.000 Patienten mit akutem Koronarsyndrom und entsprechendem Genotyp geprüft werden, ob der CETP-Hemmer bei dieser gezielt ausgewählten Patientengruppe von substanziellem Nutzen ist.

Ob auch bei der weiteren Entwicklung von Anacetrapib in diese Richtung gegangen wird, bleibt abzuwarten.

Literatur

Landray M: Clinical effects of anacetrapib in people with established vascular disease: Results of the Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib through Lipid-modification (HPS3/TIMI55-REVEAL) trial. Vorgestellt in der Sitzung “Hot Line – Late Breaking Clinical Trials 4“ beim Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) 2017, 26.–30. August 2017, Barcelona

The HPS3-TIMI55-REVEAL Collaborative Group. Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease (REVEAL). N Engl J Med. 2017; https://doi.org/10.1056/NEJMoa1706444

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