Nachrichten 26.08.2018

ASS bleibt in der Primärprävention umstritten

Acetylsalicylsäure (ASS) hat in der kardiovaskulären Primärprävention  in den beiden Studien ASCEND und ARRIVE nur eine marginale Wirkung gebracht. Trotzdem möchten Experten den Plättchenhemmer in dieser Indikation nicht völlig ad acta legen und plädieren für ein individualisiertes Vorgehen.

Die Gabe von ASS in der kardiovaskulären Primärprävention wird in Deutschland zurückhaltend  gesehen. Das liegt daran, dass der Plättchenhemmer bei Patienten mit niedrigem Risiko bisher nur marginale Effekte gezeigt hat. Und diesem nur moderaten Nutzen steht ein erhöhtes Blutungsrisiko gegenüber. In den aktuellen ESC-Leitlinien wird niedrigdosiertes ASS bei Patienten ohne kardiovaskuläre Erkrankungen deshalb nicht empfohlen.

Ernüchternde Ergebnisse in ARRIVE und ASCEND

Auf dem diesjährigen ESC-Kongress in München wurden nun zwei große klinische randomisierte Studien vorgestellt, die die hiesige Praxis hätten verändern können: zum einen die ARRIVE-Studie, in der die 100 mg-Dosis bei 12.546 Patienten mit einem geschätzten mittleren kardiovaskulären 10-Jahres-Risiko von 20­-30% und einem mittleren Alter von 64 Jahren gegenüber Placebo untersucht worden war, zum anderen die ASCEND-Studie, in der man die Wirkung an 15.480 Patienten mit Diabetes, aber ohne kardiovaskuläre Erkrankung geprüft hat.

Eine Änderung der Praxis ist nach diesen Ergebnissen wohl eher nicht zu erwarten. In ARRIVE hat die ASS-Gabe nach fünf Jahren keinerlei Effekte auf die kardiovaskuläre Ereignisrate bewirkt, zumindest in der Intention-to-Treat-Analyse  (ITT) nicht (4,29% vs. 4,48%; Hazard Ratio, HR: 0,96). Das Risiko für gastrointestinale Blutungen wurde mehr als verdoppelt (0,97% vs. 0,46%; HR: 2,11), in der Mehrzahl handelte es sich dabei um kleinere Blutungen.  

Aber: 47%ige Reduktion von Herzinfarkten in der per-Protokoll-Analyse

In der per-Protokoll-Analyse lässt sich der ASS-Therapie allerdings dann doch eine geringfügige Wirkung attestieren. Berücksichtigt man nur die Patienten, die so behandelt wurden, wie ursprünglich vorgesehen, war das Risiko für einen Herzinfarkt, Schlaganfall, unstabile Angina oder TIA sowie für kardiovaskulären Tod  bei den mit ASS behandelten Patienten um 19% niedriger (3,40% vs. 4,19%; p=0,0756). Signifikant war das Ergebnis mit einer Risikoreduktion von 47% allerdings nur für den Endpunkt Myokardinfarkte (0,98% vs. 1,84% p=0,0014).

Trotz dieser Ergebnisse möchte der Studienleiter Dr. Michael Gaziano ASS in dieser Indikation noch nicht endgültig abschreiben: „Die ASS-Gabe bleibt eine Entscheidung zwischen dem behandelten Arzt und dem Patienten“, lautet das Fazit des in Boston tätigen Präventivmediziners, der die Ergebnisse auf einer ESC-Hotline-Session präsentierte. Dabei sollten die Vorteile bzgl. des kardiovaskulären Risikos und des Krebsrisikos mit den Blutungsrisiken diskutiert und vorsichtig abgewogen und darüber hinaus die Patientenpräferenz, Kosten und möglicherweise auch andere Faktoren berücksichtig werden.

 „Individuell entscheiden“

Und auch Prof. Ulrich Laufs aus Leipzig ist der Ansicht, dass man ASS aus der Primärprävention aufgrund dieser Ergebnisse nicht vollkommen verbannen sollte. Beispielsweise kann er sich vorstellen bei Patienten mit einem etwas erhöhtem Risiko, also beispielsweise einem arteriellen Hypertonus, einer Hyperlipidämie, einer verdickten Intima-Media-Dicke oder anderen Anzeichen in der Bildgebung, die für einen Gefäßschaden sprechen (z. B. Koronarkalk, Plaques), eine individuelle Therapieentscheidung gemeinsam mit dem Patienten zu fällen. Natürlich dürften diese Patienten kein erhöhtes Blutungsrisko haben.

„Für mich steht in solchen Fällen zwar immer die LDL-Senkung an erster Stelle“, äußert er sich gegenüber kardiologie.org. „Das zweite, was ich mir aber überlegen würde, wäre ASS zu geben.“

Darüber hinaus weist er darauf hin, dass „die eigentliche Frage mit dieser Studie nicht beantwortet werden konnte.“ Denn die Patienten hätten letztlich ein deutlich niedrigeres Risiko gehabt, als es von den Studienautoren intendiert war, sprich die Ereignisrate war deutlich niedriger als erwartet.

Mangelnde Compliance

Die Unterschiede zwischen der ITT- und der per Protokoll-Analyse schiebt Gaziano auf die mangelnde Compliance, nur etwa  60% der Studienteilnehmer hätten das Studienmedikament bis zum Ende genommen. „Und wenn das Medikament nicht eingenommen wird, kann es natürlich auch nicht wirken“, so Laufs.

Laufs gibt darüber hinaus zu bedenken, dass ASS womöglich an das Körpergewicht angepasst werden muss. So hat sich erst kürzlich in einer in „The Lancet“ publizierten Studie gezeigt, dass ASS in der niedrigen Dosis (75-100 mg) nur bei Menschen mit einem Körpergewicht von unter 70 kg gewirkt hat. Für „korpulentere“ Personen war eine entsprechende Wirkung erst bei einer Dosis von ≥ 335 mg zu sehen. Weitere Studien werden klären müssen, ob ASS tatsächlich gewichtabhängige Effekte entfaltet (z. B. ADAPTABLE mit 81 vs. 325 mg).

Weniger optimistisch wirkt dagegen Prof. Jane Armitage aus Oxford, die die Ergebnisse der ASCEND-Studie präsentiert hat. Niedrigdosiertes ASS hat in diesem Patientenkollektiv immerhin einen Effekt gebracht: Das Risiko für schwerwiegende vaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall, TIA, vaskulärer Tod wurde um 12% reduziert (8,5 vs. 9,6%, p=0,01). Die andere Seite der Medaille: Das Risiko für schwerwiegende Blutungen stieg um 29% an (4,1 vs. 3,2%; p=0,003).

Bei Diabetikern „wirklich vorsichtig abwägen“

Dieser Nachteil wiegt Armitage zufolge die Vorteile der ASS-Gabe „größtenteils“ auf. Ihrer Ansicht nach macht die Studie vor allem deutlich, dass Patienten mit Diabetes mit Statinen, Blutdrucksenkern und Antidiabetika gut behandelt werden können  (so wie das in dieser Studie der Fall war). Und für solche Patienten bringe ASS keinen wirklichen Nutzen mehr.

Man müsse das mit einer solchen Therapie einhergehende Blutungsrisiko wirklich sorgsam abwägen, vor allem bei älteren Menschen, rät Armitage. Sie weist ausdrücklich darauf hin, dass es sich bei den in dieser Analyse eingegangenen Blutungsereignissen wirklich um schwerwiegende Komplikationen gehandelt hat. Die Patienten seien deshalb verstorben, ins Krankenhaus eingewiesen worden oder hätten Bluttransfusionen benötigt.

In Zahlen ausgedrückt: 91 Patienten müssten mit niedrigdosiertem ASS behandelt werden, um innerhalb der nächsten 7,4 Jahre ein schweres vaskuläres Ereignis verhindern zu können. Bei 112 der so behandelten Patienten würde es in dieser Zeit zu einer schwerwiegenden Blutungskomplikation kommen.

Vorteile werden durch Nachteile aufgewogen

Ein individualisiertes, sich nach dem Risiko orientierendes Vorgehen scheint bei diesen Patienten schwierig. Denn je höher das vaskuläre Risiko der Patienten war,  also je größer der absolute Nutzen von ASS war, desto höher war auch das Risiko, unter der Behandlung Blutungen zu erleiden. So könnte ASS bei Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko  (5-Jahres-Risiko ≥ 10%) 11 vaskuläre Ereignisse pro 5.000 Personenjahre verhindern,  es würde auf der anderen Seite aber 10 Blutungsereignisse mehr verursachen. Bei Patienten mit niedrigem Risiko (< 5%) würden dadurch nur 6 Ereignisse vermieden, aber auch nur 3 Blutungskomplikationen provoziert werden.

Im Übrigen hat ASS in der ASCEND-Studie das Darmkrebsrisiko nicht senken können. Eine solche  positive Begleiterscheinung der Therapie haben die Ergebnisse von Beobachtungsstudien nahegelegt.  Laut Armitage hat sich dieser Effekt aber noch in keiner prospektiven Studie belegen lasse.  Sie weist aber darauf hin, dass die ASCEND-Studie nicht dafür gepowert war, eine solche Wirkung zu belegen.

Literatur

J Michael Gaziano: ARRIVE - Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events, Hotline Session 1 beim ESC-Kongress, vom 25 bis 29. August 2018 in München

J Armitage: ASCEND -ASS versus placebo for primary cardiovascular prevention in 15,480 people with diabetes, Hotline Session 2 beim ESC-Kongress, vom 25 bis 29. August 2018 in München

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