Nachrichten 30.08.2020

Hochbetagte Vorhofflimmern-Patienten besser mit niedriger NOAK-Dosis behandeln?

Viele Ärzte verordnen NOAKs bei sehr alten Vorhofflimmern-Patienten aus Sorge vor Blutungskomplikationen eher zurückhaltend. Eine randomisierte Studie hat deshalb die Wirksamkeit und Sicherheit einer niedrigen Edoxaban-Dosis geprüft.  

Ist es sinnvoll, Vorhofflimmern-Patienten im fortgeschrittenen Alter mit einer niedrigeren NOAK-Dosis zu behandeln, um sie vor Schlaganfällen zu schützen, ohne Blutungskomplikationen zu provozieren?

15 mg-Dosis Edoxaban versus Placebo

In der randomisierten, japanischen Phase III-Studie ELDERCARE-AF bot ein solches Regime bei Patienten in einem Alter von 80 Jahren oder älter jedenfalls einen besseren Schutz als gar keine Antikoagulation: Mit Edoxaban in einer 15 mg-Dosis konnte das Risiko für Schlaganfälle und systemische Embolien signifikant um relativ 66% im Vergleich zu Placebo gesenkt werden. Schwere Blutungen kamen unter der NOAK-Therapie zwar häufiger vor, der Unterschied war jedoch nicht signifikant.

Standarddosis von Edoxaban zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern-Patienten ist 60 mg 1× täglich, die im Bedarfsfall z.B. bei einem niedrigen Körpergewicht oder eingeschränkter Nierenfunktion auf 30 mg reduziert werden kann.

„Angemessene Therapieoption für Hochrisikopopulation“

Die Standarddosis wurde für die Patienten in der ELDERCARE-AF-Studie trotz eines hohen Schlaganfallrisikos (mittlerer CHADS2-Score: 3,1) aufgrund ihres hohen Alters und den damit verbundenen Begleiterkrankungen für nicht geeignet empfunden.

Für eine solche Hochrisikopopulation könnte Edoxaban in einer 15 mg-Dosis eine angemessene Therapieoption zur Schlaganfallprävention darstellen, lautete das Resümee des Studienleiters Prof. Ken Okumara aus Kumamoto, der die Ergebnisse beim diesjährigen ESC-Kongress vorgestellt hat.

Insgesamt 984 Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern in einem Alter von 80 oder älter sind in der Studie entweder mit Edoxaban 15 mg oder mit Placebo behandelt worden. Die Daten sind parallel zur ESC-Präsentation im „New England Journal of Medicine“ publiziert worden.

Die Ergebnisse im Überblick:

  • Innerhalb des dreijährigen Studienzeitraums trat der primäre Effizienzendpunkt aus Schlaganfällen und systemischen Embolien bei 15 Patienten, die mit Edoxaban behandelt worden sind, auf (jährliche Inzidenz: 2,3%), in der Placebogruppe kam es zu 44 Ereignissen (6,7%), die Hazard Ratio (HR) betrug 0,34 (p˂0,001).
  • Beim primären Sicherheitsendpunkt – schwere Blutungen – kam es in der Edoxaban-Gruppe zu fast doppelt so vielen Ereignissen wie in der Placebo-Gruppe (20 vs. 11), mit einer jährlichen Inzidenz von 3,3% vs. 1,8%. Dieser Unterschied erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (HR: 1,87; p=0,09). Unter Edoxaban kam es vor allem verstärkt zu gastrointestinalen Blutungen, intrakraniale Blutungen waren nicht häufiger. 
  • Die Gesamtsterblichkeit unterschied sich nicht zwischen beiden Gruppen (9,9% vs. 10,2%). Die meisten Patienten sind im Übrigen nicht an einer thromboembolischen Komplikation verstorben, sondern an einer Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock oder einer Infektion.
  • Der klinische Nettobenefit, in welchem der primäre Effizienz-und Sicherheitsendpunkt sowie die Gesamtsterblichkeit berücksichtigt worden sind, war bei Edoxaban tendenziell größer als bei Placebo, da entsprechende Ereignisse seltener waren (13,5% vs. 15,6%; HR: 0,86).

Warum Placebo als Vergleich?

Das Design der Studie blieb allerdings nicht ohne Kritik. So stellte ein Zuhörer während der Onlinepräsentation im Chat die Frage, warum in heutigen Zeiten als Vergleichsgruppe Placebo und kein anderes Antikoagulans gewählt wurde. Eine an die Präsentation anschließende Diskussion gab es nicht, in der Publikation schreiben die Studienautoren dazu: „Da es keine etablierte Standardbehandlung für sehr alte Patienten mit hohem Risiko sowohl für Schlaganfälle als auch für Blutungen gibt, haben wir Placebo als Kontrolle verwendet.“ Ein Plättchenhemmer wie ASS kam für die japanischen Kardiologen nicht infrage, da sich diese bei Patienten mit Vorhofflimmern zur Schlaganfallprophylaxe als unwirksam erwiesen hätten.

Plasmakonzentrationen variieren je nach Nierenfunktion

Warum keine übliche Edoxaban-Dosis zum Vergleich? In der Publikation verweisen die Studienautoren auf die Ergebnisse der ENGAGE AF-TIMI 48-Studie. Hier seien die jährlichen Raten an Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten, die 80 Jahre oder älter waren, unter einer 60 mg- und 30 mg-Dosis (2,5% und 2,8%) und auch mit Warfarin (2,9%) ähnlich gewesen wie in der aktuellen Studie mit Edoxaban 15 mg (2,3%). Allerdings waren die Blutungsraten unter Edoxaban – egal in welcher Dosierung – ebenfalls vergleichbar. Warum gab es keine Unterschiede, weder bei der Sicherheit noch bei der Wirksamkeit, trotz unterschiedlicher Dosen?

Okumara und Kollegen vermuten, dass die Nierenfunktion eine Rolle spielen könnte. In der aktuellen Studie wiesen über 40% der Patienten eine schwer einschränkte Nierenfunktion auf (Kreatinin-Clearance ˂ 30 mL/min). Im Falle einer niedrigeren Kreatinin-Clearance könnten die Plasmakonzentrationen von Edoxaban bei einer 15 mg-Dosis laut früheren Untersuchungen ähnlich hoch sein wie bei Patienten, die mit 30 mg oder 60 mg behandelt werden, die aber eine normale Kreatinin-Clearance aufweisen. Gemessen wurden die Plasmaspiegel in der aktuellen Studie allerdings nicht.

Dosis für hiesige Verhältnis womöglich nicht geeignet

Mit Blick auf die hiesiger Praxis ist eine Limitation sicherlich besonders zu beachten: Die Patienten in ELDERCARE-AF-Studie stammten alle aus Japan. Es ist somit fraglich, ob die verwendete Dosierung auch für Patienten in Deutschland, die sich u.a. in ihren Körperproportionen unterscheiden, geeignet ist.   

Literatur

Okumara K: ELDERCARE-AF: Edoxaban 15 mg for elderly Japanese AF patients ineligible for standard anticoagulants, vorgestellt bei der Late-Breaking Science in Atrial Fibrillation 2-Session am 30.08.2020 beim ESC Congress 2020 - The Digital Experience

Okumara K et al. Low-Dose Edoxaban in Very Elderly Patients with Atrial Fibrillation; N Engl J Med 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2012883

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