Nachrichten 29.08.2020

Durchbruch in der Therapie der hypertrophen Kardiomyopathie

Erstmals hat sich ein spezifisches Medikament für Patienten mit einer obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie als hochwirksam erwiesen. Experten hoffen jetzt, dass die Substanz die Therapielücke schließen wird.

Patienten mit einer obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) kann jetzt mit einer spezifischen Behandlung geholfen werden. Der Myosin-Modulator Mavacamten hat sich in der Phase III-Studie EXPLORER-HCM als hochwirksam herausgestellt. Studienleiter Dr. Iacopo Olivotto hat die Ergebnisse in einer Hotline-Session im Rahmen des digital ausgetragenen ESC-Kongresses vorgestellt.

Mit dieser Meilenstein-Studie sei der Schritt gemacht worden, die Therapielücke bei der HCM zu schließen, machte der an der Careggi Universitätsklinik in Florenz tätige Kardiologe die Bedeutung der Ergebnisse deutlich. Die FDA habe Mavacamten aufgrund dieser Daten bereits die Bezeichnung „Breakthrough-Therapy“ verliehen, berichtete er.

Bisher gab es keine spezifische Behandlung

Diese Euphorie rührt daher, dass pharmakologische Therapiemöglichkeiten für Patienten mit einer hypertrophen Kardiomyopathie – der häufigsten vererbbaren Herzerkrankung – bis jetzt ziemlich begrenzt waren. Man greife auf Medikamente zurück, die eigentlich für andere Erkrankungen entwickelt worden seien, nicht aber an der zugrunde liegenden Ursache der HCM ansetzen und deshalb nur mäßig wirksam seien oder schlecht toleriert werden, verdeutlichte Olivotto den Forschungsbedarf bei dieser Erkrankung.

Bisher eingesetzt werden beispielsweise Betablocker, Kalziumkanalblocker vom Nicht-Dihydropyridin-Typ oder das Antiarrhythmikum Disopyramid (welches in Deutschland allerdings nicht mehr zugelassen ist). Doch selbst bei maximal tolerierbaren Dosen benötigten viele Patienten eine Alkoholseptumablation oder chirurgische Myektomie, informierte Olivotto über die aktuelle Situation der HCM-Behandlung.

Mavacamten reduziert Hyperkontraktilität

Mavacamten setzt dagegen spezifisch an der Erkrankungsursache an. Charakteristisch für eine HCM ist eine übermäßige Kontraktilität, die u.a. eine Obstruktion im Herzen mit den damit verbundenen Symptomen zur Folge haben kann. Indem Mavacamten an dem Motorprotein Myosin bindet, verhindert die Substanz die Bildung exzessiv vorhandener Myosin-Aktin-Querbrückenverbindungen und wirkt damit der Hyperkontraktilität entgegen.

Bisher größte randomisierte Studie mit HCM-Patienten

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten EXPLORER-HCM-Studie ließen sich mit diesem spezifisch wirksamen Medikament sowohl funktionelle als auch symptomatische Aspekte der Erkrankung verbessern. 

Mit 251 Teilnehmern handelt es sich um die bisher größte randomisierte Studie, in der eine Therapie für die obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie untersucht worden ist. Einschlusskriterium war eine Obstruktion im linksventrikulären Ausflusstrakt (LVOT) von ≥ 50 mmHg und eine NYHA-Klasse II oder III.

Die Patienten erhielten entweder Mavacamten oral zunächst in einer täglichen 5 mg-Dosis, die im Studienverlauf in Abhängigkeit der LVOT, der linksventrikulären Auswurffraktion und Wirkstoffkonzentration im Plasma angepasst werden konnte (2,5–15 mg) oder Placebo. Der primäre Endpunkt galt als erreicht, wenn eine der folgenden zwei Konstellationen gegeben war:   

  • Entweder ein Anstieg der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO) um ≥ 1,5 mL/kg/min bei gleichzeitiger Verbesserung um mindestens eine NYHA-Klasse oder 
  • ein Anstieg der VO2 um ≥ 3,0 mL/kg/min ohne eine Verschlechterung der NYHA-Klasse.

Bei 37% der Patienten trat eine solche Verbesserung nach 30-wöchiger Behandlung mit Mavacamten ein. Der Anteil lag damit doppelt so hoch wie in der Placebo-Gruppe mit 17%, womit das Ergebnis hochsignifikant war (p=0,0005).

Lebensqualität verbesserte sich, Symptome ließen nach

An den sekundären Endpunkten zeigt sich einmal mehr, dass viele Patienten von der neuen Behandlung auf irgendeine Weise profitiert haben:

  • 65,0% der Patienten verbesserten sich um mindestens eine NYHA-Klasse im Vergleich zu 31,3% mit Placebo (p˂0,0001). 
  • Die Lebensqualität nahm beträchtlich zu (KCCQ-CSS-Score stieg im Mittel um +13,6 vs. 4,2 unter Placebo; p ˂0,0001), 
  • ebenso wie die Belastbarkeit, gemessen an der VO2 (+ 1,40 vs. – 0,05 mL/kg/min; p=0,0006).
  • Die LVOT nach Belastung ging deutlich zurück (–47 vs. –10 mmHg, p ˂0,0001). 
  • Spezifische durch die HCM verursachten Beschwerden der Patienten ließen deutlich stärker nach als mit Placebo (HCMSQ-SoB-Score: –2,8 vs. –0,9; p ˂0,0001).

Bei knapp einem Drittel kam es zur Komplettremission

Bei 27,4% der Patienten sei es unter der Behandlung zur kompletten Remission gekommen, berichtete Olivotto auf der Hotline-Session, laut Definition traf dies zu, wenn die NYHA-Klasse I erreicht wurde und alle LVOT-Gradienten ˂ 30 mmHg gesunken waren.

Bei 75% der Patienten sei die LVOT nach Belastung unter die Schwelle (˂ 50 mmHg) gesunken, die von den Leitlinien als Indikation für eine septale Reduktionstherapie (Myektomie oder Ablation) empfohlen werde. 56% erreichten eine vollständige Rückbildung der Obstruktion.

Als „ebenfalls wichtig für ein First-in-class-Medikament“ hob Olivotto die gute Verträglichkeit des Medikaments hervor. Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen war in beiden Therapiearmen ähnlich (87,8% vs. 78,9%), die Rate an schweren unerwünschten Nebenwirkungen unterschied sich nicht (8,1% vs. 8,6%). 

Momentan nur für „ausgewählte Patienten" 

Trotz dieser positiven Ergebnisse reagierte der Diskutant der Ergebnisse Prof. Franco Cecchi, ebenfalls aus Florenz, etwas verhaltener auf die Sicherheitsdaten. Er verweist auf die sieben Patienten, deren linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter Mavacamten unter 50% gesunken war. „Eine vorsichtige Dosistitration und LVEF-Evaluierung ist deshalb dringend erforderlich." 

Eine generelle Therapieempfehlung für alle HCM-Patienten sieht der Kardiomyopathie-Experte zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht gerechtfertigt: Für ausgewählte Patienten mit obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie sei Mavacamten ein vielversprechendes Medikament zur Symptomverbesserung und Gradientenreduktion, lautete sein Fazit. Bei älteren Patienten könnte das Medikament seiner Ansicht nach die Therapie der Wahl werden. Weitere Studien müssten nun klären, welche Patienten besonders profitieren. 

Wird eine Operation vermeidbar?

Wie Olivotto berichtete, sind die Effekte der Behandlung zumindest in der aktuellen Studie ziemlich konsistent in allen Subgruppen zu sehen gewesen. Der überwiegende Teil der Patienten befand sich in der NYHA-Klasse II, sodass bei ihnen aktuell noch keine Indikation für eine septale Reduktionstherapie vorlag. 

Bei wie vielen Patienten das neue Medikament solche Eingriffe vermeidbar machen kann, darüber kann Olivotto derzeit noch keine Aussagen treffen. Untersucht werde dies in der VALOR-HCM-Studie, die hoffentlich eine Antwort darauf geben werde. 

Neben der obstruktiven HCM wird Mavacamten im Übrigen auch zur Behandlung der nicht-obstruktiven Form (Gradient: ˂ 30 mmHg) untersucht (mehr dazu in diesem Beitrag).

Literatur

Olivotto I: EXPLORER-HCM: Efficacy and Safety of Mavacamten in Adults with Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy; vorgestellt bei der HOTLINE I-Session am 29.08.2020 beim ESC Congress 2020 - The Digital Experience, 

Pressekonferenz HOTLINE I, am 28.08.2020 beim ESC Congress 2020 - The Digital Experience


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