Die Hoffnung, mit einem neuen, am Gefäßregulator Adrenomedullin ansetzenden Therapiekonzept die Behandlung von Patienten im kardiogenem Schock verbessern zu können, hat sich in einer Studie deutscher Kardiologen nicht erfüllt.

An neuen Therapien zur Senkung des nach wie vor hohen Sterberisikos bei kardiogenem Schock besteht dringender Bedarf. Um die pathogenetischen Abläufe beim Schockgeschehen durchbrechen zu können, schien das endogene Peptid Adrenomedullin als zentraler Regulator der endothelialen Barriere-Funktion ein möglicher therapeutischer Ansatzpunkt zu sein.

Eine Gruppe deutscher Kardiologe um PD Dr. Mahir Karakas vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf hat das an Adrenomedullin anknüpfende Therapiekonzept in der randomisierten ACCOST-HH-Studie auf Wirksamkeit und Sicherheit geprüft. Die von Karakas jetzt bei virtuellen Kongress der europäischen Kardiologengesellschaft (ESC 2021) präsentierten Ergebnisse sind allerdings enttäuschend: Ein klinischer Nutzen konnte nicht belegt werden.

Therapie soll gestörte vaskuläre Barriere-Funktion verbessern

Das in ACCOST-HH geprüfte Therapiekonzept gründet auf der Erkenntnis, dass der Verlust der Barriere-Funktion der Blutgefäße (vascular integrity) ein wichtiger Pathomechanismus bei der Schock-Entwicklung ist. Zugrunde liegt eine Schädigung der die innere Gefäßwand auskleidenden Endothelzellen, die wiederum zum sogenannten „vascular leakage", also zu einer erhöhten Durchlässigkeit der Gefäße mit daraus resultierender Bildung von Ödemen führt – mit der Folge, dass die Versorgung der Gewebe mit Sauerstoff und damit die Organfunktion schlechter wird.

Adrenomedullin reduziert als wichtiger Regulator der vaskulären Barriere-Funktion die erhöhte Durchlässigkeit der Blutgefäße. Es wirkt zudem entzündungshemmend, fördert das Überleben von Kardiomyozyten bei kardialer Ischämie und verhindert deren programmierten Zelltod.

Wirkung auf Adrenomedullin via Adrecizumab-Gabe

Allerdings ist eine direkte therapeutische Anwendung von Adrenomedullin aufgrund von pharmakokinetischen Limitierungen nicht praktikabel. Hilfe bietet hier der Wirkstoff Adrecizumab. Der nicht-inhibierende Antikörper führt zum einen dazu, dass der Adrenomedullin-Spiegel im Plasma ansteigt, was der Durchlässigkeit der Blutgefäße entgegenwirken könnte. Zum anderen verringert Adrecizumab den Adrenomedullin-Spiegel im Interstitium und damit möglicherweise die Vasodilatation.

Den Nachweis, dass diese Therapie bei kardiogenem Schock von Nutzen ist, sollte die ACCOST-HH-Studie erbringen. In die Studie sind an vier deutschen Zentren 150 Patienten aufgenommen worden. Innerhalb von 48 Stunden nach Schockbeginn erhielten sie nach Zufallszuteilung entweder eine Behandlung mit Adrecizumab (8 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis, n=77) oder Placebo (n=73) additiv zur Standardtherapie, über die jeweils vor Ort entschieden wurde.

Kein Unterschied beim primären Endpunkt

Primärer Studienendpunkt der Studie war die Anzahl der Tage ohne notwendige kardiovaskuläre Organunterstützung (einschließlich Vasopressoren oder mechanische Kreislaufunterstützung mittels VA-ECMO oder Impella-Pumpe) im ersten Monat nach Behandlungsbeginn. Mit 12,40 Tagen (Adrecizumab) versus 14,05 Tagen gab es bezüglich dieses Endpunktes keinen signifikanten Unterschied zwischen beiden Gruppen (p=0,380).

Auch im Hinblick auf die Mortalitätsraten nach 30 und 90 Tagen und weitere sekundäre Endpunkte war keine durch Adrecizumab erzielte Verbesserung zu erkennen, berichtete Karakas. Das Sicherheit- und Verträglichkeitsprofil von Adrecizumab entsprach dem von Placebo.

Überraschung in einer Subgruppe

Überrascht zeigt sich der ACCOST-HH-Studienleiter von einem Ergebnis der Subgruppen-Analyse, dem zufolge Patienten mit kardiogenem Schock im Zusammenhang mit akuten Myokardinfarkten in der Adrecizumab-Gruppe eher schlechter abgeschnitten hatten. Hier habe man, so Karakas, angesichts der in experimentellen Studie gezeigten positiven Effekte auf Kardiomyozyten eigentlich erwartet, dass Patienten mit akutem Myokardinfarkt relativ am stärksten von dieser Therapie profitieren würden. Eine Erklärung dafür, warum das Gegenteil eingetreten sei, gebe es derzeit nicht.