Nachrichten 30.08.2022

Schlaganfall-Sekundärprävention: Bald eine Indikation für Faktor XIa-Hemmer?

Der Faktor XIa-Inhibitor Milvexian hat das Potenzial, das Rezidivrisiko in der Sekundärprophylaxe ischämische Schlaganfälle zu reduzieren, ohne dass vermehrt intrakranielle Blutungen zu befürchten sind. Dennoch waren die Ergebnisse einer großen Phase-2-Studie nicht durchweg positiv.

Menschen mit einer genetisch bedingten Defizienz des Gerinnungsfaktors XI haben erniedrigte Risiken für Schlaganfälle und Thrombosen. Aber bei ihnen kommt es nicht zu vermehrten intrakraniellen Hämorrhagien.

Faktor XI-Hemmung: Thrombose verhindern ohne erhöhtes Blutungsrisiko? 

Dies macht das Therapieprinzip der Faktor XI-Inhibition interessant: Man hofft, dass der Faktor XI vor allem bei der Thrombose-Entstehung eine Rolle spielt, nicht jedoch bei der Hämostase.

Derzeit werden entsprechende Inhibitoren klinisch entwickelt. Beim ESC-Kongress 2022 wurden Phase-2-Studiendaten für Asundexian sowie für Milvexian vorgestellt. In beiden Fällen lautete das Resümee, dass von den Ergebnissen ausreichend positive Signale ausgehen, um die Wirkstoffe in Phase-3 weiterzuentwickeln. Den Börsianern haben die Resultate allerdings nicht so gut gefallen. Die Aktienkurse hätten nachgegeben, hieß es im Internet.

Die Ergebnisse der Studien zu Asundexian finden Sie in diesem Beitrag. Im Folgenden soll es um die AXIOMATIC-SSP-Studie mit Milvexian gehen, einem potenten und spezifischen Faktor XIa-Inhibitor, der sich bisher in einer Phase-II-Studie in der Thromboseprophylaxe nach Knieersatzoperation als wirksam erwiesen hatte. 

Fokus auf ischämischen Schlaganfall oder TIA

Es handelt sich um eine Dosisfindungsstudie mit 2.366 Patientinnen und Patienten, die entweder ein leichten bis mäßigen akuten Schlaganfall oder eine Hochrisiko-TIA erlitten hatten. Wichtig: Dem Schlaganfall musste eine ischämische, keine lakunäre Ursache zugrunde liegen, und es mussten Strömungshindernisse in den Hirn-versorgenden Arterien vorhanden sein. 

Das Wagnis einer Triple-Therapie

Die Sekundärprävention in diesen Fällen ist eine Domäne der Thrombozytenfunktionshemmer. Entsprechend erhielten die Studienpatienten in den ersten 21 Tagen nach dem Hirnschlag ASS plus Clopidogrel, anschließend nur noch ASS.

Randomisiert wurde zwischen fünf täglichen Dosierungen Milvexian und Placebo, wobei die Therapie spätestens sechs Stunden nach dem MRT begonnen wurde. Mit anderen Worten: Die Hälfte der Schlaganfallpatienten erhielt in den ersten drei Wochen eine Tripletherapie.

Der primäre Endpunkt wurde definiert als ischämischer Schlaganfall in den ersten 90 Tagen oder Evidenz für einen stummen Schlaganfall, der nach 90 Tagen im MRT entdeckt worden war. Dies sei ein Fehler gewesen, denn, wie man jetzt weiß, haben die Faktor IXa-Hemmer keinen Einfluss auf die stummen Infarkte, erläuterte Studienautor Dr. Mukul Sharma von der McMaster Universität in Hamilton, Kanada, beim ESC-Kongress. Entsprechend gab es keine Signifikanz für den primären Endpunkt – ebenso wie in der Studie mit Asundexian, bei der man den gleichen kombinierten Endpunkt gewählt hatte.

Risiko ischämischer Insulte um gut 30% reduziert 

Worauf es aber eigentlich ankomme, sind die symptomatischen ischämischen Schlaganfälle, verwies Sharma. Und hier zeigte sich für die drei Dosierungen von 2×25 mg/d, 2×50 mg/d und 2×100 mg/d von Milvexian eine relative Risikoreduktion von etwa einem Drittel.

Blutungen wurden sehr genau gemonitort. Es gab etwas es mehr leichte Blutungen unter dem Faktor XIa-Inhibitor, vor allem gastrointestinal. Ein Exzess intrakranieller oder fataler Blutungen wurde nicht beobachtet.  

Fazit: Die gut 30%ige relative Risikoreduktion für ischämische Schlaganfälle ohne Zunahme schwerer Blutungen unter einer Dreifachtherapie wird offenbar als positives Signal gewertet, um das Medikament weiter zu entwickeln. 
 

Literatur

Sharma M: AXIOMATIC-SSP: Efficacy and Safety of the FXIa Inhibitor Milvexian for Secondary Stroke Prevention: Final Results of the AXIOMATIC-SSP Dose-finding Randomized Trial; Hotline-Session 5, ESC Congress 2022, 26. bis 29. August in Barcelona

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