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24.11.2014 | Nachrichten | Onlineartikel

Weniger Schlaganfälle, geringere Mortalität

Große Praxisstudien: gutes Sicherheitsprofil von Dabigatran

Autor:
Dr. Dirk Einecke

Mehrere Praxisstudien mit insgesamt über 200.000 Patienten bestätigten das gute Nutzen-Risiko-Verhältnis von Dabigatran bei Vorhofflimmern. Die größte Studie stammt von der US-Arzneimittelbehörde FDA und fand deutliche Vorteile für den Thrombininhibitor.

Bei den neuen oralen Antikoagulanzien wird sehr sorgfältig das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei breiter Anwendung in der Praxis untersucht. Zwar hatten alle vier Substanzen (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) in sehr großen prospektiven Doppelblindstudien in der Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern eine günstige Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zur Therapie mit Warfarin gezeigt. Doch in der Praxis werden häufig Patienten behandelt, die älter und multimorbider sind als solche in randomisierten Studien.

Thrombinhemmer Dabigatran wird überwiegend renal ausgeschieden

Besonderes Augenmerk gilt der Sicherheit des direkten Thrombinhemmers Dabigatran (Pradaxa®). Dieser wird überwiegend renal eliminiert. Daher muss bei älteren Patienten die Nierenfunktion unbedingt im Auge behalten werden. Bei unbemerkter Verschlechterung der Filtrationsleistung besteht die Gefahr der Kumulation und in der Folge eine erhöhte Gefahr für Blutungskomplikationen.
In der großen randomisierten doppelblinden RE-LY-Studie war Dabigatran in zwei Dosierungen (2 × 110 mg/d und 2 × 150 mg/d) bei 18.000 Patienten mit Warfarin verglichen worden. Die niedrigere Dosierung erwies sich dabei als sicherer und ebenso effektiv wie der Vitamin-K-Antagonist. Die höhere Dosierung war effektiver und ebenso sicher wie Warfarin. Signale für erhöhte Blutungsrisiken gab es in der Studie nicht.

Gleich vier Studien untersuchten Dabigatran im Praxisalltag

Nun interessiert, ob „Real-Life“-Studien, die den Behandlungsalltag besser abbilden, die Ergebnisse der RE-LY-Studie bestätigen. Innerhalb der letzten vier Wochen sind vier derartige Studien mit Dabigatran publiziert worden.

Studie der US-Arzneimittelbehörde FDA mit 134.000 Senioren

Die größte dieser Studien war diejenige einer Autorengruppe der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA um David J. Graham, Silver Spring, die am 30. Oktober online in der Zeitschrift Circulation erschien. Die vom Hersteller völlig unabhängige Studie wurde von der FDA und den Krankenkassen bezahlt.
Ziel der Studie war es, die Sicherheit von Dabigatran und Warfarin bei älteren Patienten mit Vorhofflimmern zu vergleichen, bei denen in einer Hausarztpraxis die Antikoagulanzien-Therapie neu begonnen worden war. Dazu wurden 67.500 Patienten rekrutiert, die auf Dabigatran eingestellt worden waren. Aus einem Pool von 294.000 mit Warfarin behandelten Patienten wurden 67.500 Patienten mit dem „Propensity-match“-Verfahren selektiert, die den auf Dabigatran eingestellten Patienten in Bezug auf demographische und Risiko-Parameter vergleichbar waren. Alle Studien-Patienten waren über 65 Jahre, 60% über 75 Jahre alt.

Neutrales Ergebnis bei schweren Blutungen

Die insgesamt 134.000 Patienten erlitten in 38.000 Patientenjahren 2715 Thrombembolien oder Blutungen. Es zeigte sich: Mit Dabigatran behandelte Patienten hatten ein um 20% geringeres relatives Risiko für einen ischämischen Schlaganfall (205 vs. 270 Fälle), ein um 66% geringeres relatives Risiko für intrakranielle Blutungen (60 vs. 186 Fälle) und eine um 14% geringere Gesamtmortalität (603 vs. 744 Fälle). Alle Unterschiede waren signifikant. Keine signifikanten Unterschiede zeigten sich bei der Gesamtzahl schwerer Blutungen [777 (Dabigatran) vs. 851 (Warfarin)].
Das relative Risiko für gastrointestinale Blutungen war hingegen um 28% erhöht (623 vs. 513 Fälle). Diese Blutungsgefahr bestand, so die Autoren, vorwiegend für Frauen über 75 Jahren und Männer über 85 Jahren.

Deutlicher Nutzen der regulären Dosierung 2 × 150 mg/d

Bei Patienten, welche mit der Dosis 2 × 150 mg/d behandelt worden sind, waren alle Unterschiede stärker ausgeprägt: Das Schlaganfallrisiko war um 30% erniedrigt, dasjenige für intrakranielle Blutungen um 70% und die Mortalität um 24%. Magendarmblutungen traten 1,51-mal häufiger auf.
Für die niedrigere Dosis (in den USA sind 2 × 75 mg/d zugelassen) zeigten sich keine Unterschiede zu Warfarin bis auf eine signifikant niedrigere Rate intrakranieller Blutungen. Fazit der Studie: Sie bestätigt ziemlich genau das günstige Nutzen-Risiko-Profil für Dabigatran aus der RE-LY-Studie.

Studie aus Boston mit 38.000 Patienten

Beim Jahreskongress der American Heart Association waren zwei weitere Praxisstudien mit Dabigatran vorgestellt worden.
Die eine Autorengruppe, der Mitarbeiter des renommierten Brigham and Women’s Hospital in Boston sowie des Dabigatran-Herstellers Boehringer Ingelheim angehören, hatte Daten von etwa 38.000 Krankenversicherten ausgewertet, die an Vorhofflimmern litten und wegen eines CHA2DS2-VASc-Scores ≥1 antikoaguliert wurden. Auch hier wurden via propensity-matching vergleichbare Patientenpaare gebildet, die entweder mit Dabigatran oder Warfarin behandelt wurden.

Blutungsrisiko um 25% reduziert

Dr. John Seeger et al. aus Boston berichtete Interims-Ergebnisse nach im Durchschnitt 5-monatiger Behandlungszeit. Bis dahin wurde in der Dabigatran-Gruppe im Vergleich zur Warfarin-Gruppe ein um 23% niedrigeres relatives Schlaganfall-Risiko (nicht signifikant) sowie ein um 25% niedrigeres relatives Blutungsrisiko (signifikant) beobachtet.
Studie aus Bethesda mit 25.000 Militärveteranen
Die zweite beim AHA-Jahreskongress 2014 präsentierte REAL-LIFE-Studie (Todd C. Villines et al.) untersuchte die Komplikationsraten unter Dabigatran und „propensity-score“-matched Warfarin-Patienten bei ca. 25.000 Militärveteranen. Diese Studie fand ein um 27% geringeres Schlaganfallrisiko (signifikant), ein um 13% geringeres Blutungsrisiko (nicht signifikant) und ein um 36% geringeres Sterberisiko (signifikant) für Dabigatran im Vergleich zu Warfarin.

Insgesamt kein erhöhtes Blutungsrisiko

Eine genauere Analyse einzelner Blutungsursachen (sekundäre Endpunkte) ergab, dass die relativen Risiken für hämorrhagische Schlaganfälle (HR: 0,32), intrakranielle Blutungen (HR: 0,49) und urogenitale Blutungen (HR: 0,36) unter Dabigatran signifikant niedriger waren als unter Warfarin. Das Risiko für gastrointestinale Blutungen insgesamt war vergleichbar, bei unteren gastrointestinalen Blutungen war das Risiko unter Dabigatran signifikant erhöht (HR: 1,3).

Studie aus Pittsburgh mit 9000 Patienten

Die vierte Studie mit Real-Life-Daten zu Dabigatran stammt von Hernandez I et al. und wurde in der Zeitschrift JAMA Internal Medicine (doi:10.1001/jamainternmed.2014.5398) publiziert (Springer Medizin berichtete). Diese Studie beschreibt im Gegensatz zu allen anderen Studien ein um 58% erhöhtes Blutungsrisiko unter Dabigatran im Vergleich zu Warfarin. Sie war aber mit nur 1300 mit Dabigatran behandelten Patienten (und 8100 Warfarin-Kontrollen) und halbjähriger Nachbeobachtungszeit die mit Abstand die kleinste Studie.
Die Blutungen waren vor allem bei Afroamerikanern und bei Patienten mit Nierenerkrankungen aufgetreten. Vor allem das gastrointestinale Blutungsrisiko war erhöht. Interkranielle Blutungen waren auch in dieser Studie seltener unter Dabigatran aufgetreten.

Literatur

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