Nachrichten 18.10.2016

Diabetes-Therapie – drei Studien schafften den Durchbruch

Über die Ergebnisse der EMPA-REG OUTCOME-, LEADER- und SUSTAIN 6-Studie wurde in letzter Zeit viel berichtet. Ein Experte kommentiert, wie sich die Diabetestherapie dadurch verändert hat.

Die Lebenserwartung von Patienten mit Diabetes ist deutlich verkürzt, dies ist insbesondere auf deren erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen zurückzuführen. Obgleich eine unmittelbare Assoziation zwischen der Höhe des HbA1c und der kardiovaskuläre Mortalität besteht, gelang es in verschiedenen Endpunktstudien (ACCORD[1], ADVANCE[2], VADT[3]) nicht, das kardiovaskuläre Risiko durch eine intensivierte Blutzuckertherapie zu senken. Vielmehr nahmen bestimmte Patientengruppen sogar Schaden [1]. Damit einhergehend kam der Verdacht auf, dass einzelne Diabetes-Medikamente das kardiovaskuläre Risiko erhöhen [4]. 

Zulassungsprozess von Diabetes-Medikamenten

Diese Annahme hat zu einem Umdenken in der Diabetestherapie und dem Zulassungsprozess neuer blutzuckersenkender Medikamente geführt. Während es über lange Zeit ausreichend war, eine effektive HbA1c-Absenkung für die Zulassung eines neuen Präparates zu demonstrieren, wird seit 2008 zusätzlich ein kardiovaskulärer Sicherheitsnachweis gefordert. Dem folgeleistend wurde eine Vielzahl kardiovaskulärer Endpunktstudien initiiert, die mittlerweile die Evidenz der Diabetestherapie deutlich verbessert haben.

Ein entscheidender Aspekt in dem von der FDA geforderten Studiendesign ist, dass sich die HbA1c-Einstellung zwischen Prüf- und Placebo-Arm nicht unterscheidet, was in der Regel eine intensivere Steigerung der Diabetes-Hintergrundmedikation in der Placebogruppe zur Folge hat. Die Studienergebnisse sind somit weitestgehend unabhängig von der HbA1c-senkenden Wirkung des jeweiligen Medikamentes zu interpretieren. 

Aus den bisherigen Studien konnten wir lernen, dass verschiedene Diabetes-Medikamente trotz vergleichbarer HbA1c-Senkung unterschiedlich auf das kardiovaskuläre Risiko einwirken. So erwiesen sich die DPP-4-Inhibitoren Saxagliptin (SAVAOR-TIMI53 [5]), Alogliptin (EXAMINE [6]) und Sitagliptin (TECOS [7]) sowie der kurzwirksame GLP-1-Rezeptoragonist Lixisenatide (ELIXA [8]) als kardiovaskulär sicher, jedoch nicht als überlegen.

Durchbruch durch EMPA-REG OUTCOME, LEADER und SUSTAIN6

Im Gegensatz hierzu reduzierten sowohl der SGLT2-Inhibitor Empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME [9], http://kardiologie.org/diabetes-sglt2-hemmer-reduziert-kardiovaskulaere-mortalitaet/799816) als auch die langwirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten Liraglutid (LEADER [10], http://kardiologie.org/antidiabetikum-liraglutid-senkt-herztodrisiko/10245478) und Semaglutid (SUSTAIN 6 [11], http://kardiologie.org/endokrinologie-mit-diabetologie/weiteres-antidiabetikum-punktet-mit-kardiovaskulaerem-benefit/10707512) kardiovaskuläre Ereignisse. Entscheidend war, dass durch die Behandlung mit Empagliflozin als auch mit Liraglutid die kardiovaskuläre Mortalität gesenkt worden war, was sich in eine Reduktion der Gesamtmortalität fortsetzte [9, 10]. Hierdurch wurde ein Durchbruch in der Diabetestherapie erreicht. 

Über lange Zeit gelang es nicht, das kardiovaskuläre Risiko der Patienten über eine HbA1c-zentrierte Therapie zu senken. Wie sich jetzt erweist, ist weniger die HbA1c-Senkung als vielmehr die Art und Weise, wie diese durchgeführt wird, entscheidend für die kardiovaskuläre Risikoreduktion. Interessanter Weise unterscheidet sich die kardiovaskuläre Wirkung einer SGLT2-Inhibition entscheidend von der Wirkung eines langwirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten. Während in der EMPA-REG OUTCOME-Studie weder die Herzinfarkt- noch Schlaganfallhäufigkeit unter SGLT2-Inhibition signifikant gesenkt wurde, leitet sich die 38% niedrigere kardiovaskuläre Mortalität vermutlich aus einer deutlich reduzierten Herzinsuffizienzrate ab [9]. 

Im Gegensatz hierzu übten weder Liraglutid noch Semaglutid einen Einfluss auf die Herzinsuffizienz aus [10, 11]. Beide Substanzen wiesen jedoch vasoprotektive Eigenschaften auf, welche mit einem Trend zur Reduktion der Inzidenz von Myokardinfarkten sowie einer signifikanten Reduktion von Schlaganfällen unter Semaglutid einhergingen. 

Fazit: Bei herzkranken Diabetikern SGLT2-Inhibitoren und Inkretinmimetika bevorzugen

Aus den günstigen Studienergebnissen sollten klare Therapiealgorithmen abgeleitet werden, die eine bevorzugte Verwendung von SGLT2-Inhibitoren und langwirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten als Ergänzung zur Metformin-Therapie insbesondere bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen vorsehen. Entsprechend wird in den 2016 ESC-Leitlinien für kardiovaskuläre Prävention als auch Herzinsuffizienz eine 2A-Empfehlung für die frühzeitige Gabe eines SGLT2-Inhibitors bei Patienten mit Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen gegeben. Eine Bewertung der GLP-1 Rezeptoragonisten bleibt abzuwarten.   

Literatur

1. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study G, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Jr., Bigger JT, Buse JB, Cushman WC, Genuth S, Ismail-Beigi F et al: Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 358(24):2545-2559.
2. Group AC, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, Marre M, Cooper M, Glasziou P et al: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 358(24):2560-2572.
3. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, Zieve FJ, Marks J, Davis SN, Hayward R et al: Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009, 360(2):129-139.
4. Nissen SE, Wolski K: Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007, 356(24):2457-2471.
5. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB et al: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013, 369(14):1317-1326.
6. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S et al: Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013, 369(14):1327-1335.
7. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, Josse R, Kaufman KD, Koglin J, Korn S et al: Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015, 373(3):232-242.
8. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Kober LV, Lawson FC, Ping L, Wei X, Lewis EF et al: Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2015, 373(23):2247-2257.
9. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ et al: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015, 373(22):2117-2128.
10. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS et al: Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016, 375(4):311-322.​10. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS et al: Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016, 375(4):311-322.

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