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17.01.2017 | Herz und Diabetes | Nachrichten

Eine Flut klinischer Studien

Neue Antidiabetika und kardiovaskuläres Risiko – eine Zwischenbilanz

Autor:
Peter Overbeck

Der Einfluss neuer Antidiabetika auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist bislang in sieben großen Sicherheitsstudien untersucht worden. In keiner wurde eine Zunahme, in einigen eine signifikante Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen dokumentiert. Mindestens zehn weitere Studien dieser Art werden folgen. Zeit für eine Zwischenbilanz.

Als die US-Gesundheitsbehörde FDA im Jahr 2008 – und wenig später auch die EMA in Europa - die Zulassungsregularien für neue Antidiabetika modifizierte, dürfte kaum jemand geahnt haben, welche tiefgreifenden Folgen dies einmal für die Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes haben würde. Erstmals wurde es den Herstellern neuer Blutzuckersenker zu Auflage gemacht, die kardiovaskuläre Unbedenklichkeit ihrer Produkte in klinischen Studien sicherzustellen.

FDA stellt Bedingungen

Im Nachhinein mag man sich darüber wundern, wie lang es gedauert hat, bis diese Auflage behördlich verfügt wurde. Es ist kein Geheimnis, dass kardiovaskuläre Erkrankungen die wesentliche Ursache für die um Jahre verkürzte Lebenserwartung von Menschen mit Diabetes sind. Noch immer fehlt es an handfesten Belegen dafür, dass diesen prognostisch wichtigen Erkrankungen durch eine Verbesserung der Blutzuckereinstellung mit Antidiabetika entscheidend beizukommen ist.

Schon lange vor der FDA-Entscheidung gab es immer wieder Hinweise, dass bestimmte Antidiabetika bezüglich des kardiovaskulären Risikos nicht etwa vorteilhaft, sondern potenziell bedenklich sein könnten. Die Kontroverse um den Wirkstoff Rosiglitazon gab schließlich den entscheidenden Anstoß für die geänderten Sicherheitsanforderungen der FDA an neu zuzulassende Antidiabetika.

Fast 20 Sicherheitsstudien initiiert

Seit 2008 sind von den Herstellern neuer Antidiabetika aus den Wirkstoffklassen der DPP-4-Hemmer, GLP-1-Agonisten und SGLT2-Hemmer rund 20 „Outcome“-Studien mit klinischen Endpunkten zur Dokumentation der kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit Typ-2-Diabetes auf den Weg gebracht wurden. Davon sind sieben Studien bereits publiziert, die noch ausstehenden Ergebnisse aller übrigen Studien werden voraussichtlich bis 2020 vorliegen.

Das Design dieser Sicherheitsstudien ist in der Regel für den Nachweis der „Nicht-Unterlegenheit“ im Vergleich zu Placebo entworfen worden. Einige Studien sind statistisch dafür ausgelegt, zusätzlich den Nachweis der Überlegenheit zu ermöglichen. Ein möglicher Einfluss der antiglykämischen Wirkung der geprüften Blutzuckersenker soll dabei ausgeschaltet werden, weshalb mithilfe der antidiabetischen Standardtherapie dafür gesorgt wurde und wird, dass sich die Blutzuckerwerte in den Vergleichsgruppen nicht wesentlich unterscheiden.

Die Auswahl der Studienteilnehmer zielt in aller Regel auf Patienten mit erhöhtem Risiko, etwa solche mit vorbestehenden vaskulären Erkrankungen oder entsprechenden Risikofaktoren. Damit ist klar, dass die Ergebnisse repräsentativ nur für einen eingeschränkten Kreis von Patienten mit Typ-2-Diabetes sind. Aufgrund von Unterschieden etwa bei den Einschlusskriterien oder beim primären Endpunkt verbietet sich zudem der direkte Vergleich von Ergebnissen einzelner Studien. Kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall waren bei allen Studien Komponenten des primären Endpunkts, der in einigen Studien zusätzlich Klinikeinweisungen wegen instabiler Angina beinhaltete.

Primäres Ziel in allen Studien erreicht

Die inzwischen publizierten Studien sind SAVOR-TIMI-53 (mit Saxagliptin), EXAMINE (mit Alogliptin), TECOS (mit Sitagliptin), ELIXA (mit Lixisenatid), EMPA-Reg-OUTCOME (mit Empagliflozin), LEADER (mit Liraglutid) und SUSTAIN-6 (mit Semaglutid), die es zusammen auf fast 65.000 Studienteilnehmer bringen.

Alle Studien haben das Ziel, „Nicht-Unterlegenheit“ in puncto Sicherheit zu belegen, erreicht: Trotz Fokussierung auf Hochrisikopatienten war bei keinem der sieben geprüften Blutglukosesenker mit Blick auf den primären Studienendpunkt eine signifikante Zunahme des kardiovaskulären Risikos zu verzeichnen. Die FDA- und EMA-Anforderungen wurden damit voll erfüllt.

Drei Studien fallen aus dem Rahmen

Drei Studien (EMPA-REG-OUTCOME, LEADER, SUSTAIN-6) fallen positiv aus dem Rahmen, da sie bezüglich ihres primären Endpunkts jeweils auch eine signifikante Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch den SGLT2-Hemmer Empagliflozin und die beiden GLP-1-Agonisten Liraglutid und Semiglutid belegen konnten. In zwei Studien (EMPA-REG-OUTCOME, LEADER) wurden dabei die statistischen Voraussetzungen für den Nachweis einer signifikanten Überlegenheit erfüllt. Das Studiendesign von SUSTAIN-6 sah keinen Test auf Überlegenheit vor.

EMPA-REG-OUTCOME und LEADER haben gemein, dass die für die Reduktion des primären Endpunkts jeweils maßgebliche Veränderung in einer signifikanten Senkung der kardiovaskulären Mortalität um 38 % respektive 22 % besteht. Die Raten für Myokardinfarkte und Schlaganfälle wurden durch Liraglutid in LEADER tendenziell reduziert, während Empagliflozin in EMPA-REG-OUTCOME mit weniger Herzinfarkten, aber mehr Schlaganfällen assoziiert war – bei jeweils nicht signifikanten Unterschieden. In SUSTAIN-6 beruhte der Vorteil von Semaglutid beim primären Endpunkt dagegen einzig und allein auf einer signifikanten Reduktion der Schlaganfallrate.

Mit Blick auf Klinikeinweisungen infolge Herzinsuffizienz ergaben sich in den meisten Studien – mit Ausnahme von EMPA-REG-OUTCOME und SAVOR-TIMI – keine signifikanten Unterschiede. Während im Saxagliptin-Arm der SAVOR-TIMI-Studie eine signifikante Zunahme von durch Herzinsuffizienz bedingten Hospitalisierungen registrierte wurde, reduzierte Empagliflozin in EMPA-REG-OUTCOME entsprechende Ereignisse signifikant um fast 40%.

Bezüglich renaler und mikrovaskulärer Endpunkte – sie waren von Studie zu Studie zum Teil sehr unterschiedlich definiert – ergaben sich in einigen Studien keine Unterschiede. In EMPA-REG-OUTCOME und LEADER wurde dagegen jeweils eine deutlich verzögerte Progression der Nephropathie festgestellt. Auch in SUSTAIN-6 offenbarte Semiglutid günstige renale Effekte; wider Erwarten war aber auch eine signifikante Zunahme von Retinopathie-bedingten Komplikationen zu verzeichnen.

Noch gibt es viele Unklarheiten

Mit den neuen Studien sind auch viele neue Fragen aufgetaucht, die noch zu beantworten sind. Unklar ist derzeit etwa, ob die bislang in drei Studien beobachtete Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse einen Klasseneffekt repräsentiert und auch mit anderen Antidiabetika der jeweiligen Wirkstoffklasse zu erreichen ist. Ebenfalls muss noch geklärt werden, inwieweit die Ergebnisse auch auf Patienten mit niedrigerem kardiovaskulären Risiko übertragbar sind. Und auch die Frage, welche spezifischen Wirkmechanismen den günstigen kardiovaskulären Effekten zugrunde liegen, ist noch nicht schlüssig beantwortet. Experten wünschen sich zudem mehr Daten zur Wirkung auf renale und mikrovaskuläre Erkrankungen.

Welche Studien demnächst kommen werden

Eine gut gefüllte Studienpipeline stimmt optimistisch, dass Antworten auf diese Fragen bald gegeben werden können. Bis 2020 werden noch mehr als zehn weitere Studien mit diversen getesteten Antidiabetika folgen. Für 2017 werden unter anderem Ergebnisse zweier Studien mit dem SGLT2-Hemmer Canagliflozin (CANVAS und CANVAS-R) erwartet. In CANVAS-R ist bei rund 5.800 Patienten primär die Wirkung auf die Nephropathie (Progression der Albuminurie) untersucht worden. Auch in der für 2018 erwarteten CREDENCE-Studie wird bei mehr als 3.700 Patienten primär die Wirkung von Canagliflozin auf die Progression der diabetischen Nephropathie untersucht.

Unter den kommenden Studien sind einige, die bezüglich der Wirksamkeit von vornherein für den Nachweis der Überlegenheit konzipiert wurden – was in einer entsprechenden Studiengröße zum Ausdruck kommt. So ist im Fall der EXSCEL-Studie die Teilnahme von 14.000 Patienten geplant. Geprüft wird, ob eine Behandlung mit dem GLP-1-Agonisten Exenatid (einmal wöchentliche Injektion) die Rate kardiovaskulärer Ereignisse im Vergleich zur Standardversorgung zu reduzieren vermag.

Größte Studie hat mehr als 17.000 Teilnehmer

Größte unter den kommenden Studien ist DECLARE-TIMI-58. Die TIMI-Forschungsgruppe hat dafür die Rekrutierung von 17.150 Patienten mit Typ-2-Diabetes und bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen (Sekundärprävention) oder multiplen Risikofaktoren (Primärprävention) sowie eine mediane Follow-up-Dauer von 4,5 Jahren vorgesehen. Geprüft wird, ob es mit dem SGLT2-Hemmer Dapagliflozin möglich ist, die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse (Herztod, Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall) zu reduzieren. Wegen ihrer Größe und relativ langen Beobachtungsdauer dürfte die Studie auch in puncto Therapiesicherheit zuverlässige Ergebnisse liefern.