Nachrichten 22.06.2017

Nur schwache Hinweise auf Schutz vor Atherosklerose durch Metformin

Gemessen am primären Endpunkt kein antiatherosklerotischer Effekt und eine enttäuschende Besserung der glykämischen Kontrolle – dennoch begründen die Ergebnisse der Studie REMOVAL zu Metformin bei Typ-1-Diabetes keine Demontage des Off-label-Einsatzes der Substanz bei ausgewählten Patienten.

Die Lebenserwartung von Menschen mit Typ-1-Diabetes ist noch immer um etwa 12 Jahre geringer als im Bevölkerungsdurchschnitt der westlichen Welt, vornehmlich bedingt durch kardiovaskuläre Ereignisse. Metformin ist bei Typ-2-Diabetes inzwischen das Antidiabetikum der ersten Wahl, auch weil ihm seit der UKPD-Studie eine kardiovaskuläre Schutzwirkung nachgesagt wird.

Bei Typ-1-Diabetes ist die Evidenzlage für einen kardiovaskulären Nutzen noch dünner, allerdings gibt es Hinweise auf Vorteile beim Insulinbedarf, HbA1c-Wert und der Gewichtsentwicklung [1]. Deshalb wird die Substanz gelegentlich off-label als Zusatztherapie verordnet und entsprechend etwa auch in den US-Leitlinien der American Diabetes Association (ADA) bei übergewichtigen Typ-1-Diabetikern empfohlen.

Kardiovaskuläres Hochrisikokollektiv

Offenbar gaben die prasselnden Daten aus kardiovaskulären Endpunktstudien bei Typ-2-Diabetes die Inspiration, jedenfalls beschloss ein Forscherteam um Prof. John R. Petrie, Diabetologe am Institute of Cardiovascular and Medical Sciences der Universität Glasgow/Schottland, mit REMOVAL (REducing with MetfOrmin Vascular Adverse Lesions) erstmals auch eine solche für Typ-1-Diabetes aufzulegen, und zwar multizentrisch in drei Ländern Europas, Kanada und Australien. Die Studie wurde beim US-Diabeteskongress der ADA vorgestellt und am selben Tag online publiziert [2].

Randomisiert wurden 428 Typ-1-Diabetiker. Sie waren im Mittel 55 Jahre alt, seit 33 Jahren an Diabetes erkrankt und vereinten mindestens drei von zehn kardiovaskulären Risikofaktoren in sich. Mit einem HbA1c von im Schnitt 8 % war ihr Stoffwechsel unzureichend eingestellt.

219 Patienten erhielten doppelblind Metformin (bis zu 2.000 mg/d) zusätzlich zur bisherigen Therapie. 14 % von ihnen hatten bereits ein kardiovaskuläres Ereignis (darunter Myokardinfarkt und Schlaganfall) durchgemacht. 209 erhielten Placebo, von ihnen waren bereits 11 % makrovaskulär vorerkrankt. In beiden Armen war für etwa zwei Drittel eine Retinopathie dokumentiert. Die sonstige Therapie dieses kardiovaskulären Hochrisikokollektivs erfolgte in Anlehnung an die jeweiligen lokalen Leitlinien mit dem HbA1c-Zielwert von 7 %, 82 % nahmen ein Statin, 73 % Antihypertensiva ein, 193 bzw. 194 Patienten beendeten die Studie pro Arm.

Atherosklerose-Entwicklung im Fokus

Um die zu großen Teilen öffentlich finanzierte Outcome-Untersuchung realisierbar zu machen, wählte man den primären Endpunkt „mittlere Zunahme der Intima-Media-Dicke“ (averaged mean far-wall common intima media thickness, cIMT) der Arteria carotis communis im Verlauf von drei Jahren, und zwar gemessen alle 12 Monate per Ultraschall, wie Petrie in San Diego/USA berichtet hat. Plaques im Messbereich, also eine fokale Verdickung, wurden in Anlehnung an den Mannheim IMT Consensus 2011 [3] aus dem primären Endpunkt allerdings ausgeschlossen und fanden nur in einem tertiären Endpunkt Beachtung. Insgesamt setzte man eine Fülle von sekundären (acht) und tertiären (sechs) Endpunkten an.

Intima-Media-Dicken-Zuwachs mit Metformin reduziert, aber….

Die wichtigsten Ergebnisse der bisherigen Auswertung: In der Metformin-Gruppe lag die mittlere Zunahme der Intima-Media-Dicke der A. carotis bei 0,006 mm, mit Placebo bei 0,010 mm. Der resultierende Unterschied war mit einem p-Wert von 0,1664 nicht statistisch signifikant (95%-KI -0,012 bis 0,002).

Das Signifikanzniveau wurde erst erreicht, wenn man die Plaques in die Berechnung einbezog (maximal cIMT): 0,012 mm/Jahr versus 0,025 mm/Jahr, also eine Differenz von -0,013 mm/Jahr zugunsten des Metformins (95%-KI -0,024–0,002; p=0,0093). Ein schöner p-Wert, aber eben nur bei einem schwachen tertiären Endpunkt. Da konnte auch die Ergänzung von Prof. Nishi Chaturvedi, Epidemiologin am Imperial College London und Verkünderin der Ultraschallergebnisse der Studie, nicht so recht überzeugen, dass bei beiden Endpunkten der mittlere Dickenzuwachs mit Metformin etwa halb so groß war wie der mit Placebo.

HbA1c-Senkung signifikant, aber nicht klinisch relevant

Ebenfalls mehr erwartet hatte man bei der Verbesserung des HbA1c-Wertes. Aber nur in den ersten drei Monaten war mit Metformin eine Abnahme um etwa 0,2%-Punkte zu verzeichnen, um dann langsam aber stetig parallel zur Placebogruppe, wenn auch auf etwas niedrigerem Niveau, wieder auf den Ausgangswert anzusteigen. Insgesamt blieb nur eine Differenz von -13 % zugunsten des Verumpräparates übrig – zwar signifikant, aber nicht klinisch relevant.

Erfreulicher war eine moderate signifikante Senkung des Körpergewichts (Mittel 1,2 kg) und des LDL-Cholesterins (im Mittel 5 mg/dl), und auch die benötigte Insulindosis nahm leicht ab (etwa 2 IE/Tag). Bei den sekundären Endpunkten „Retinopathieprogression“ und „Endothelfunktion“ zeigte sich kein Effekt.

Laut Petrie erstaunlicherweise verbesserte sich die Nierenfunktion (eGFR) mit Metformin in den ersten drei Monaten leicht (etwa 4 ml/min/1,73 m3), um im weiteren Verlauf parallel zu Placebo wieder abzunehmen. Allerdings blieb sie bis zum Studienende signifikant besser. Eine mögliche Erklärung dafür lieferte Petrie nicht mit.

Erhöhtes Risiko für Vitamin-B12-Mangel bestätigt

Bei den unerwünschten Wirkungen des Metformins stachen wie erwartet gastrointestinale Beschwerden heraus, welche auch der häufigste Grund für einen Studienabbruch waren (16 % vs. 3 % mit Placebo). Vereinzelt wurden erhöhte Laktatwerte gemessen, 4 Patienten brachen deswegen die Studie ab, die aber laut Dr. Martijn Brouwers von der Universität Maastricht/NL in keinem Fall eine Ketoazidose nach sich zogen.

Aufgrund des in der HOME-Studie bei Typ-2-Diabetikern [4] beobachteten erhöhten Risikos für Vitamin-B12-Mangel (< 150 pmol/l) unter Metformin-Langzeittherapie war auch dies als tertiärer Endpunkt im Fokus und wurde bestätigt (12 % mit Metformin vs. 5 %). Somit entwickele einer von acht Patienten mit Metformin einen Vitamin-B12-Mangel, so Brouwers. Dies könnte bei prädisponierten Patienten etwa zur Verstärkung einer sensorischen Neuropathie führen, was besonders bei Typ-1-Diabetikern ein Vitamin-B12-Monitoring sinnvoll macht [2]. Schwere unerwünschte Wirkungen inklusive Hypoglykämien waren mit Metformin nicht vermehrt.

In seinem Kommentar betonte Prof. Peter Rossing von der Universität Kopenhagen den besonderen Wert der Studie als bisher längste und größte Studie zu Metformin bei Typ-1-Diabetes. Die Ergebnisse rechtfertigten sicher nicht den Einsatz von Metformin zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Typ-1-Diabetikern. Die positiven Ergebnisse hinsichtlich Gewicht, LDL-C und maximaler cIMT seien aber ein Hinweis darauf, dass Metformin zukünftig eine größere Rolle beim kardiovaskulären Risikomanagement bei Typ-1-Diabetes spielen könnte als bisher.

In ähnlicher Weise äußerte sich PD Dr. Michael Lehrke von der Uniklinik RWT Aachen: „Ich würde nicht sagen, dass Metformin bei Typ-1-Diabetes als Idee in Frage gestellt wird, die Pros überwiegen die Kontras.“ Allerdings sollte auch nicht jeder dieser Patienten damit versorgt werden, sondern es sei eine Off-label-Option für jene, die mit Übergewicht und ausgeprägter Insulinresistenz auch Charakteristika eines Typ-2-Diabetes aufweisen.

Literatur

77. Scientific Sessions der American Diabetes Association vom 9.-13.6.2017 in San Diego/Kalifornien/USA; Symposium Results of the JDRF Reducing with Metformin Vascular Adverse Lesions in Type 1 Diabetes (REMOVAL) am 11.6.2017 und ADA-Pressekonferenz am 12.6.2017

1. Vella S, Buetow L, Royle P et al. The use of metformin in type 1 diabetes: a systematic review of efficacy. Diabetologia. 2010;53(5):809-20

2. Petrie JR, Chaturvedi N, Ford I et al. Cardiovascular and metabolic effects of metformin in patients with type 1 diabetes (REMOVAL): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Jun 9. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30194-8

3. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S et al. Cerebrovasc Dis. 2012;34(4):290-6

Highlights

Aktuelles zum Coronavirus

Die WHO hat die Ausbreitung des Coronavirus kürzlich als Pandemie eingestuft. Inzischen sind weit über 100 Länder von dem Ausbruch betroffen. Aktuelle Meldungen zum Coronavirus bzw. zu der Lungenkrankheit Covid-19 finden Sie in diesem Dossier. 

eHealth in der Kardiologie

Digitale Technologien sind aus der Kardiologie nicht mehr wegzudenken. In unserem Dossier finden Sie die aktuellsten Beiträge zum Thema eHealth und Digitalisierung in der Kardiologie. 

Webinar – "Rhythmuskontrolle bei Vorhofflimmern"

Prof. Christian Meyer vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf fasst in einem Live-Webinar die wichtigsten Neuerungen zur Rhythmuskontrolle bei Patienten mit Vorhofflimmern zusammen – praxisrelevant und mit Beispielen.

Webinar zur neuen Leitlinie Dyslipidämien

Auf dem ESC-Kongress 2019 wurde die neue Leitlinie Dyslipidämien vorgestellt. Prof. Ulrich Laufs vom Universitätsklinikum Leipzig hat in einem Webinar die wichtigsten Neuerungen und deren Bedeutung für die Praxis zusammegefasst – kritisch, kurz, präzise.

Aus der Kardiothek

Was fällt Ihnen in der Echokardiografie auf?

Transthorakale Echokardiografie eines 50-jährigen Patienten mit schwerer rechtskardialer Dekompensation. Was ist zu sehen?

Defekt mit Folgen – das ganze Ausmaß zeigt das CT

CT-Befund (mit Kontrastmittelgabe) – was ist zu sehen?

Live-Case Trikuspidalinsuffizienz

Prof. Volker Rudolph, HDZ NRW Bochum, mit Team

Live Cases

Live-Case Trikuspidalinsuffizienz

Prof. Volker Rudolph, HDZ NRW Bochum, mit Team

Kontroverser Fall: So kann man wiederkehrendes Vorhofflimmern auch behandeln

Ein Patient leidet an wiederkehrendem Vorhofflimmern. Das Team um Prof. Boris Schmidt entscheidet sich für eine ungewöhnliche Strategie: die Implantation eines endokardialen Watchmann-Okkluders, um den linken Vorhof zu isolieren. Das genaue Prozedere sehen Sie hier. 

Spezielle Katheterablations-Strategie bei ausgeprägtem Narbengewebe

Die ventrikuläre Tachykardie eines 54-jährigen Patienten mit zurückliegendem Hinterwandinfarkt soll mit einer Katheterablation beseitigt werden. Prof. Thomas Deneke entscheidet sich für eine unkonventionelle Strategie und erläutert wie das CT  in solchen Fällen helfen kann. 

Bildnachweise
Coronavirus/© Naeblys / Getty images / iStock
eHealth in der Kardiologie/© ra2 studio / stock.adobe.com
Webinar Rhythmuskontrolle bei Patienten mit Vorhofflimmern/© Kardiologie.org | Prof. Meyer [M]
Webinar Dyslipidämien mit Prof. Ulrich Laufs/© Kardiologie.org | Prof. Laufs [M]
Transthorakale Echokardiografie/© Monique Tröbs (Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg)
CT-Befund (mit Kontrastmittelgabe)/© S. Achenbach, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (2)
Live-Case AGIK/© DGK 2019
DGK Herztage 2018 - Interview Prof. Dr. Boris Schmidt
Vortrag Prof. Dr. Thomas Deneke - Jahrestagung DGK 2018/© DGK 2018