Nachrichten 28.06.2017

Wie schafft es Empagliflozin, das Herzinsuffizienz-Risiko zu reduzieren?

Das Antidiabetikum Empagliflozin hat in der Studie EMPA-REG-OUTCOME vor allem durch seine Wirkung auf die Herzinsuffizienz positiv überrascht. Die dabei zugrundeliegenden Wirkmechanismen sind unklar. Experten präsentieren dazu nun Erklärungsmodelle. Nach ihrer Ansicht lassen sich  SGLT2-Hemmer als „metabolodiuretische“ Substanzen charakterisieren.

Die Ende 2015 vorgestellte EMPA-REG-OUTCOME-Studie hat nicht nur die diabetologische Welt in Aufregung versetzt.  Denn erstmals konnte gezeigt werden, dass mit dem SGLT2-Hemmer Empagliflozin ein Antidiabetikum bei Risikopatienten mit Typ-2-Diabetes die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse signifikant verringert.

Dabei stach besonders die signifikante Reduktion der kardiovaskulären Mortalität (relative Risikoreduktion: 38 Prozent) heraus. Diese deutliche Reduktion schien wiederum  etwas mit der unerwarteten und überraschenden Wirkung von Empagliflozin auf die Herzinsuffizienz zu tun zu haben. Das Risiko für eine Klinikeinweisung wegen Herzinsuffizienz war im Empagliflozin-Arm relativ um 35 Prozent, dasjenige für Hospitalisierung oder Tod (jeweils infolge Herzinsuffizienz) um 39 Prozent niedriger als im Placebo-Arm.

Seitdem rätselt die Fachwelt darüber, auf welchen Wirkmechanismen von Empagliflozin die gezeigte kardiovaskuläre Risikoreduktion wohl gründet. Und auch die in der Studie im Vorschein gekommene renoprotektive Wirkung des SGLT2-Hemmers bedarf noch der Erklärung. Drei Experten – zwei Kardiologen und ein Nephrologe – haben sich darüber Gedanken gemacht und zum Teil noch hypothetische Erklärungsvorschläge unter der Rubrik „Viewpoint“ im Fachblatt „JAMA Cardiology“ präsentiert.

Kontraktion des Plasmavolumens

Das Zeitmuster der Wirkung – die Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse wurde schon sehr rasch sichtbar – schließt nach ihrer Ansicht die Blutzuckersenkung als Erklärung für die Risikoreduktion aus. Auch eine auf antiatherosklerotischen Effekten basierende Reduktion von  Herzinfarkten oder Schlaganfällen – hier ergaben sich nur marginale Veränderungen -  kommt dafür kaum in Betracht.

Als weitaus wahrscheinlicher gilt, dass die deutliche Reduktion von Herzinsuffizienz-Ereignissen zumindest teilweise durch Effekte auf den Volumenstatus der Patienten vermittelt ist. So wird angenommen, dass eine osmotischen Diurese in Verbindung mit einer anhaltenden Natriurese Vorlast und Volumenbelastung des Myokards verringert hat.

Eine alternative Hypothese besagt, dass eine Behandlung mit SGLT2-Hemmer über eine damit einhergehende milde Hyperketonämie ein besseres Substrat für eine effizientere kardiale Energieverwertung schafft. Allerdings ist in EMPA-RE-OUTCOME nicht danach geschaut worden, ob etwa Struktur  und Funktion des linken Ventrikels durch Empagliflozin verbessert wurden. Dies wird zurzeit in laufenden Studie untersucht.

Direkte intrarenale Effekte

EMPA-REG-OUTCOME hat auch ergeben, dass Empagliflozin das erstmalige Auftreten oder die Verschlechterung einer Nephropathie (primärer renaler Endpunkt) günstig beeinflusst. Komponenten dieses Endpunkts waren die Entwicklung einer Makroalbuminurie, eine Verdopplung der Serumkreatinin-Konzentration, der Beginn einer Nierenersatztherapie und renal verursachter Tod. Das entsprechende Risiko wurde durch Empagliflozin signifikant um 39 Prozent reduziert.

Eine Erklärung dafür können neben extrarenalen Effekten wie Senkungen von Blutdruck, HbA1c- und Harnsäurespiegel auch direkte renale Effekte der SGLT-2-Hemmung sein. So geht die SGLT-2-Hemmung  mit einer Abnahme von intrarenalem Druck und Hyperfiltration einher.

Ist Natriurese der wichtigste Faktor?

Entscheidender Faktor ist dabei wohl die Natriurese und weniger die Glukosurie. SGLT2-Hemmung  fördert die sogenannte tubuloglomeruläre Rückkopplung über die Makula densa, indem das mit der Glukose vermehrt im Urin ausgeschiedene Natrium die Sekretion von Adenosin verstärkt. Dies führt zur Vasokonstriktion des Vas afferens,  infolgedessen wiederum der intraglomeruläre Druck und somit Filtration und Proteinurie abnehmen.

Angesichts der skizzierten Wirkmechanismen halten es die Autoren für sehr wahrscheinlich, dass der „kardiorenale Benefit“ der SGLT2-Hemmung auch auf Personen  ohne Diabetes-Erkrankung übertragbar ist. Sie schlagen vor, SGLT2-Hemmer als „metabolodiuretische Substanzen“ zu betrachten.

Literatur

 

Subodh Verma,  John J. V. McMurray, David Z. I. Cherney: The Metabolodiuretic Promise of Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 Inhibition - The Search for the Sweet Spot in Heart Failure.  JAMA Cardiol. online 21. Juni  2017. doi:10.1001/jamacardio.2017.1891

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