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11.12.2014 | Nachrichten | Onlineartikel

Neue Post-hoc-Analyse

Herzinsuffizienz: Die Crux mit der TOPCAT-Studie

Autor:
Peter Overbeck

Die TOPCAT-Studie macht Herzinsuffizienz-Experten das Leben schwer. Zwar spricht ihr Gesamtergebnis nicht dafür, dass Spironolacton bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion von klinischem Nutzen ist. Doch es gibt auch gute Gründe, diesem negativen Ergebnis zu misstrauen. Was folgt daraus für die Praxis?

Der Versuch, mit Spironolacton endlich die erste „evidenzbasierte“ Standardtherapie bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion etablieren zu können, ist in der TOPCAT-Studie bekanntlich gescheitert. Im Gesamtkollektiv konnte kein relevanter Einfluss des Aldosteronblockers auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im Vergleich zu Placebo nachgewiesen werden.

Frappierende regionale Unterschiede

So weit, so schlecht. Doch ganz so einfach ist die Sache nicht. Denn bei näherer Betrachtung des Studienverlaufs kamen seltsame Details zum Vorschein.

So offenbarte eine Post-hoc-Analyse, dass es unter den Studienteilnehmern, die sowohl in Nord- und Südamerika (51 Prozent) als auch in Russland und Georgien (49 Prozent) rekrutiert worden waren, unerklärlich große regionale Unterschiede gab.

So waren die Mortalitäts- und Hospitalisierungsraten bei in Nord- und Südamerika (USA. Kanada, Argentinien, Brasilien) aufgenommenen Patienten um ein Vielfaches höher als bei aus Osteuropa stammenden Teilnehmern. Offenbar hatte man es, so der Eindruck, trotz einheitlicher klinischer Einschlusskriterien mit zwei völlig unterschiedlichen Patientenpopulationen zu tun.

Amerika versus Osteuropa

Hinzu kommt: Während die Behandlung mit Spironolacton in der amerikanischen Subpopulation mit dem wesentlich höheren Risiko selbst mit Blick auf die Mortalität augenscheinlich von klinischem Vorteil war, zeigte sie in der osteuropäischen Niedrig-Risiko-Population nicht die geringste Wirkung.

Diese Disparitäten waren für die TOPCAT-Autoren Anlass, den regionalen Differenzen einmal genauer auf den Grund zu gehen. Studienleiter Professor Marc Pfeffer aus Boston hat die Ergebnisse dieser „explorativen“ Analyse beim AHA-Kongress vorgestellt.

Enttäuschendes Gesamtergebnis

TOPCAT war bekanntlich ein weiterer Versuch, bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion – sie wird oft auch als „diastolische“ Herzschwäche bezeichnet – endlich eine Pharmakotherapie mit gesicherter prognoseverbessernder Wirkung zu etablieren.

Im November 2013 sind bei einem Herzkongress in den USA die – inzwischen auch publizierten – TOPCAT-Ergebnisse erstmals vorgestellt worden (N Engl J Med. 2014;370:1383-92). 

In der placebokontrollierten Studie ist die Wirkung von Spironolacton auf Morbidität und Mortalität bei 3445 Patienten mit Herzinsuffizienz und weitgehend normaler Auswurffraktion (>45 Prozent) geprüft worden.

ie Bilanz nach im Schnitt 3,3 Jahren: Mit 18,6 Prozent (Spironolacton) und 20,4 Prozent (Placebo) waren die Raten für den primären Studienendpunkt (kardiovaskulärer Tod, überlebter Herzstillstand, Klinikeinweisung wegen Herzinsuffizienz) am Ende nicht signifikant unterschiedlich.

Ein nur kleiner Trost: Die Rate der Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz war unter Spironolacton signifikant niedriger als unter Placebo (12,0 versus 14,2 Prozent). Hyperkaliämien traten unter dem Aldosteronhemmer signifikant häufiger auf (18,7 versus 9,1 Prozent), Hypokaliämien dagegen signifikant seltener (16,2 versus 22,9 Prozent).

Ereignisraten unterschieden sich um ein Vielfaches

Hinter diesen Zahlen verbergen sich allerdings frappierende regionale Unterschiede. Während unter Placebo die Rate für den primären Endpunkt in Nord- und Südamerika mit 31,8 Prozent in dieser Höhe kaum überrascht, war sie mit nur 8,4 Prozent in Osteuropa unerwartet niedrig (annualisierte Inzidenz: 12,6 versus 2,3 Prozent).

Deutliche regionale Unterschiede zeigten sich – unabhängig von der Therapie mit Spironolacton oder Placebo – auch bei der kardiovaskulären und Gesamtmortalität sowie bei der Häufigkeit von Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz.

Bei 34 von insgesamt 38 erfassten Baseline-Charakteristika stellten die Untersucher signifikante Unterschiede zwischen den amerikanischen und osteuropäischen Studienteilnehmern fest.

Teilnehmer aus Nord- und Südamerika waren im Schnitt älter und hatten häufiger Vorhofflimmern, Diabetes und einen erhöhten BMI. Teilnehmer aus Osteuropa rauchten mehr, hatten mehr kardiovaskuläre Erkrankungen in ihrer Vorgeschichte und waren zuvor bereits häufiger wegen Herzinsuffizienz stationär behandelt worden.

Differente Veränderungen von Blutdruck-, Kalium- und Kreatininwerten

Im Hinblick auf Veränderung etwas der Kalium- und Kreatininwerte waren die Unterschiede zwischen Spironolacton- und Placebogruppe bei den amerikanischen Teilnehmern viel stärker ausgeprägt als bei den osteuropäischen Teilnehmern.

Auch war die Blutdrucksenkung unter Spironolacton in der amerikanischen Subpopulation deutlich stärker als bei Teilnehmern aus Russland und Georgien (–0,6 versus –4,2 mmHg).

Signifikante Risikoreduktion in Subpopulation

Auch der Spironolacton/Placebo-Vergleich hinsichtlich der Wirksamkeit fiel regional völlig unterschiedlich aus. In der amerikanischen Subpopulation waren die Ereignisraten unter Spironolacton für den primären Endpunkt (27,2 versus 31,8 Prozent; relative Risikoreduktion: 18 Prozent), für die kardiovaskuläre Mortalität (11 versus 14 Prozent; RR: 26 Prozent) und für Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz (21 versus 25 Prozent; RR; 18 Prozent) jeweils signifikant niedriger als unter Placebo.

Dagegen war in der osteuropäischen Subpopulation bei keinem dieser klinischer Endpunkte ein signifikanter Unterschied zugunsten von Spironolacton festzustellen.

Interpretatorische Herausforderung

Diese neuen TOPCAT-Ergebnisse sind eine interpretatorische Herausforderung. Das war auch Studienleiter Pfeffer bei seinem Versuch anzumerken, aus den Daten brauchbare Schlussfolgerungen für die Praxis zu ziehen. Dieser Versuch stürzte ihn in einen inneren Konflikt zwischen Wissenschaftler und Therapeut.

Nach den Regeln der Wissenschaft ist klar, dass nur das – negative – Hauptergebnis der TOPCAT-Studie maßgeblich für die klinische Bewertung der Spironolacton-Therapie bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion sein kann. Das schönere Teilergebnis der Post-hoc-Analyse ist danach bestenfalls „hypothesengenerierend“. Streng wissenschaftlich betrachtet steht man somit bei dieser Indikation therapeutisch weiterhin mit leeren Händen da.

Für den Therapeuten in Pfeffer, der symptomatischen Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Auswurffraktion endlich eine wirksame Hilfe anbieten möchte, ist das nur schwer erträglich. Gäbe es dafür bereits etablierte Therapien, wäre es sicher leichter, sich den strengen Regeln der Wissenschaft zu fügen.

Aufgrund des absoluten Mangels an wirksamen Optionen bei dieser Indikation sah sich Pfeffer allerdings dazu gedrängt, die positiven Ergebnisse der Post-hoc-Analyse in der amerikanischen Subpopulation wohlwollender zu beurteilen, als es streng wissenschaftlich zulässig ist.

Bei dieser „Grenzüberschreitung“ ging Pfeffer zwar nicht so weit, mit Hinweis auf den suggerierten Nutzen in einer Subpopulation Spironolacton generell als neue Option bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion zu empfehlen. Doch er riet vorsichtig dazu, Spironolacton bei dieser Indikation zumindest „in Betracht“ zu ziehen.

De facto heißt das, dass aus seiner Sicht im individuellen Fall ein Therapieversuch mit Spironolacton gerechtfertigt erscheint.


Literatur

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