Onlineartikel 01.09.2015

Herzinsuffizienz: Kardiale Gentherapie klinisch nicht überzeugend

Die kardiale Gentransfer-Therapie wird derzeit mit dem Ziel entwickelt, die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz weiter zu verbessern. Angesichts enttäuschender Ergebnisse der bislang größten Studie zum Nutzen dieses innovativen Therapieansatzes rückt dieses Ziel nun in weite Ferne.

Die kardiale Gentherapie bei Herzinsuffizienz basiert auf der Erkenntnis, dass es bei dieser kardialen Erkrankung Schlüsseldefekte auf molekularer Ebene gibt, die zur Verschlechterung der myokardialen Kontraktilität und Relaxation beitragen. Diese Defekte lassen sich, so die Hoffnung, möglicherweise gentherapeutisch beheben.

Diese Hoffnung wird nun durch beim ESC-Kongress 2015 in London vorgestellte Ergebnisse der CUPID-2-Studie enttäuscht. Danach konnte durch eine spezielle Gentransfer-Therapie die Prognose von Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz innerhalb eines Jahres nicht verbessert werden.

Verbesserung der Kalziumhomöostase

Die geprüfte Therapie zielt darauf, Veränderungen des Kalziumstoffwechsels in Kardiomyozyten , denen eine zentrale Bedeutung in der Pathogenese der Herzinsuffizienz zugeschrieben wird, zu korrigieren. Molekulare Zielstruktur („target“) dieser Therapie ist die Sarkoplasmatische Ca2+-ATPase (SERCA2a). Dabei handelt es sich um ein Protein, das in der Membran des Sarkoplasmatischen Retikulums (SR) lokalisiert ist. Seine Funktion ist, Kalziumionen während der Diastole aus dem Zytoplasma in das SR zurückzutransportieren, um den zellinternen Kalziumspeicher wieder aufzufüllen.

Bei Herzinsuffizienz sind Expression und Aktivität von SERCA2a eingeschränkt. Infolgedessen werden weniger Kalziumionen in das SR rücktransportiert, was negative Auswirkungen auf die kontraktile Myokardfunktion hat.

Kompensation durch Überexpression

Daraus ist das Konzept abgeleitet worden, die verminderte Expression und Aktivität von SERCA2a durch eine mittels Gentransfer via Katheter herbeigeführte Überexpression dieses Proteins in Myokardzellen zu kompensieren. Dazu müssen entsprechende DNA-Sequenzen als Träger der therapeutischen Information in die kardialen Zielzellen eingebracht werden. Dies geschieht mithilfe von viralen Vektoren, vor allem Adenoviren oder Adeno-assoziierte Viren (AAV). AAV werden von den Zielzellen aufgenommen und gelangen dann in den Zellkern, wo die therapeutische DNA freigesetzt wird (Transfektion).

Das US-Unternehmen Celladon hat eine kardiale AAV/SERCA2a-Gentherapie (Mydicar) entwickelt, die sich zunächst in tierexperimentellen Untersuchungen als vielversprechend erwiesen hat. In einer ersten klinischen Studie (CUPID-Studie Phase IIa) bei 39 Patienten mit fortgeschrittener Linksherzinsuffizienz konnte die Sicherheit des Vektors sowie der Applikation (intrakoronare Infusion) von AAV-SERCA2a bestätigt werden. Auch fanden sich Anhaltpunkte für eine mögliche Verbesserung von symptomatischen und funktionellen Parametern.

Klinische Wirkung blieb aus

In der placebokontrollierten Folgestudie CUPID-2 ist die AAV-SERCA2a-Therapie dann bei 250 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV, davon 80 Prozent im Stadium NYHA III) und niedriger linksventrikulärer Auswurffraktion (im Mittel 24 Prozent) auf Wirksamkeit und Sicherheit geprüft worden.

Studienhypothese war, dass die kardiale Gentherapie Herzinsuffizienz-bezogene Klinikeinweisungen und wegen Krankheitsverschlechterung nötige ambulante Behandlungen (primärer kombinierter Endpunkt) signifikant verringern würde. Das tat sie leider nicht: Mit 104 (AAV/SERCA2a-Therapie) und 128 (Placebo) war die Zahl entsprechender Ereignisse in beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich, berichtete Prof. Barry Greenberg aus San Diego beim ESC-Kongress in London. Auch bei der Analyse sekundärer oder „exploratorischer“ Endpunkte wie Tod, Herztransplantation, Bedarf an mechanischer Kreislaufunterstützung oder NYHA-Klasse wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Gentherapie- und Placebogruppe festgestellt – auch nicht in Subgruppen.

Viele ungeklärte Fragen

Das Konzept der kardialen Gentransfer-Therapie wird durch diese Ergebnisse zwar nicht grundsätzlich infrage gestellt. Allerdings werden, so Greenberg, durch ihre Ergebnisse neue Fragen aufgeworfen, die zu klären seien: War SERCA2a vielleicht das falsche „target“ für die Studienpopulation? Ist die neue Therapie vielleicht nicht in ausreichendem Maß in die Kardiomyozyten eingebracht worden? Sind die Endpunkte richtig gewählt worden? 

Literatur

Präsentation in der Hotline V beim Kongress der European Society of Cardiology 2015, London, 29.8–2.9.2015