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30.08.2014 | Nachrichten | Onlineartikel

PARADIGM-HF-Studie

Herzinsuffizienz: Neue Therapie stellt ACE-Hemmer in den Schatten

Autor:
Peter Overbeck

In der Therapie bei Herzinsuffizienz kündigt sich ein grundlegender Wandel an: Ein neuer Wirkstoff mit der schlichten Bezeichnung LCZ696 triumphierte in puncto Wirksamkeit und Verträglichkeit in einer großen Studie über den als Standardtherapeutikum etablierten ACE-Hemmer Enalapril.


Seit der vor mehr als zwei Jahrzehnten in Studien nachgewiesenen Reduktion von Mortalität und Morbidität sind ACE-Hemmer eine Säule in der Therapie bei Patienten mit Herzinsuffizienz auf Basis einer erniedrigten Auswurffraktion. Diese Säule gerät nun ins Wanken.

In der jetzt beim europäischen Kardiologenkongress in Barcelona vorgestellten Studie PARADIGM-HF hat ein innovativer und LCZ696 benannter Wirkstoff mit seiner überlegenen klinischen Wirksamkeit den ACE-Hemmer Enalapril klar in den Schatten gestellt.

Direkter Vergleich mit Enalapril

In der bislang größten Studie zum klinischen Nutzen einer Pharmakotherapie bei systolischer Herzinsuffizienz sind 8442 Patienten mit erniedrigter linksventrikulärer Auswurffraktion - sie lag im Schnitt: bei 29 Prozent - additiv zur bestmöglichen Standardtherapie mehr als zwei Jahre lang (im Median 27 Monate) mit LCZ696 (200 mg zweimal täglich) oder Enalapril (10 mg zweimal täglich) behandelt worden.

LCZ696 ist eine auch als ARNI (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor) bezeichnete Substanz mit dualer Wirkung. Sie enthält sowohl den AT1-Rezeptorblocker Valsartan als auch den Neprilysin-Hemmer Sacubitril.

Aufgrund der schon bei einer Zwischenanalyse festgestellten überlegenen Wirksamkeit t von LCZ696 war die Studie im März 2014 vorzeitig gestoppt worden.

Die klinische Überlegenheit in Zahlen

Die klinische Überlegenheit lässt sich nach den jetzt vorgestellten und zeitgleich im "New England Journal of Medicine" publizierten Ergebnissen an folgenden Zahlen festmachen:

Kardiovaskuläre Todesfälle und durch Herzinsuffizienz bedingte Klinikeinweisungen (primärer Endpunkt) wurden durch LCZ696 signifikant um 20 Prozent reduziert (Inzidenzraten: 21,8 versus 26,5 Prozent).
Die Gesamtsterberate war im LCZ696 -Arm signifikant um 16 Prozent niedriger als im Enalapril-Arm der Studie (17,0 versus 19,8 Prozent).
Die Rate für die kardiovaskuläre Mortalität war unter LCZ696 signifikant um 20 Prozent niedriger als unter Enalapril (13,3 versus 16,5 Prozent).
Und auch die Zahl der Klinikeinweisungen infolge sich verschlechternder Herzinsuffizienz wurde signifikant um 21 Prozent verringert (12,8 versus 15,6 Prozent)
Die Erfolgsbilanz wird dadurch komplettiert, dass auch der symptomatische Status und die Lebensqualität der Patienten unter LCZ696 besser waren  als unter dem ACE-Hemmer. Die Rate der Therapieabbrüche war niedriger als unter Enalapril.

Seit mehr als einem Jahrzehnt hat sich in der medikamentösen Therapie bei systolischer Herzinsuffizienz in puncto Innovation nicht mehr viel getan. Einzig der Frequenzsenker Ivabradin, der in Studien primär die Rate der Klinikeinweisungen verringerte, ist als Bereicherung des pharmakotherapeutischen Repertoires hinzugekommen.

Eine weitere Verbesserung der Prognose durch signifikante Senkung der Sterberate ist in dieser Zeit bei Herzinsuffizienz einzig mit Geräte-basierten Therapien wie die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) erzielt worden.

Ersatz des ACE-Hemmers

Erst PARADIGM-HF zeigt nun wieder eine Möglichkeit auf, Mortalität und Morbidität auch auf medikamentösem Weg  weiter zu verringern.

In dieser Studie  ist man von der in der klinischen Forschung  nicht nur bei Herzinsuffizienz üblichen Vorgehensweise abgewichen, einen neuen Therapiekandidaten auf die bisher empfohlene Standardtherapie draufzupacken („add on“) und dessen Zusatznutzen im Vergleich mit Placebo zu untersuchen.

Statt dessen wurde der Hälfte aller Studienteilnehmer in PARADIGM-HF der ACE-Hemmer als empfohlener  Bestandteil der Standardtherapie quasi vorenthalten und durch den neuen Wirkstoff LCZ696 ersetzt. Denn das erklärte Ziel war, mit LCZ696 den ACE-Hemmer in seiner klinischen Wirksamkeit zu übertrumpfen und so einen neuen Standard zu setzen.

Dieses Ziel ist in überzeugender Weise erreicht worden: Selbst die Gesamtsterberate als härtester Prüfstein für den klinischen Nutzen einer neuen Therapie bei Herzinsuffizienz wurde durch LCZ696 signifikant stärker reduziert als durch die Referenzsubstanz Enalapril.

Auch Enalapril reduziert die Mortalität

Um ermessen zu können, was das bedeutet, lohnt ein Blick in die Studienvergangenheit: Schon vor mehr als 20 Jahren ist der  SOLVD-Studie  nachgewiesen worden, dass die ACE-Hemmung mit Enalapril die Mortalität bei leicht bis moderat ausgeprägter Herzinsuffizienz signifikant um 16 Prozent verringerte.

In gleichem Maße reduzierte LCZ696 jetzt in PARADIGM-HF die Gesamtsterberate – wohlgemerkt im Vergleich zum als wirksam ausgewiesenen Enalapril.

Hervorzuheben ist dabei, dass sich die Studienorganisatoren erfolgreich darum bemüht haben, dass die Patienten im Enalapril-Arm auch tatsächlich die Zieldosis erreichten, für die in Studien eine Reduktion der Mortalität dokumentiert wurde.

Was ist der Grund für die stärkere Wirkung?

Wie ist die bessere Wirkung zu erklären? Experten glauben, dass die Neprilysin-Hemmung als eine Hälfte des Wirkmechanismus von LCZ696 die durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems hervorgerufene Wirkung noch erhöht.

Neprilysin ist ein Enzym, welches endogene vasoaktive  Peptide abbaut.  Die Hemmung dieses Enzyms verstärkt umgekehrt die Aktivität dieser  Peptide, die unter anderem natriuretische, vasodilatierende und wohl auch antifibrotische Wirkeigenschaften besitzen.

Gegenregulation im neurohumoralen Ungleichgewicht

Dadurch wird im neurohumoralen Ungleichgewicht, das infolge der starken Aktivierung von RAAS und sympathischem Nervensystem bei Herzinsuffizienz besteht, möglicherweise ein sich günstig auswirkendes Gegengewicht geschaffen.

In der Forschung hat man die Erhöhung vasoaktiver Peptide durch Neprilysin-Hemmung als therapeutischen Ansatz bei Herzinsuffizienz schon seit längerem im Visier. Mit Omapatrilat gab es bereits einmal einen zunächst vielversprechend erscheinenden Wirkstoff-Kandidaten, der für die Therapie bei Hypertonie und Herzinsuffizienz klinisch entwickelt werden sollte.

Das Molekül setzte sich aus einem ACE-Hemmer und einem Neprilysin-Inhibitor zusammen. Die klinische Entwicklung von Omapatrilat wurde allerdings wegen einer deutlich erhöhten Inzidenz von schwerwiegenden Angioödemen eingestellt. Grund für diese Nebenwirkung waren offenbar Interaktionen beider Wirkkomponenten mit dem Bradykinin-Metabolismus.

Keine Zunahme von schwerwiegenden Angioödemen

Bei LCZ696 scheint dieses Problem nach den Erfahrungen in PARADIGM-HF nicht zu bestehen: Zwar war die  Zahl von nicht schwerwiegenden Angioödemen unter LCZ696 im Vergleich zu Enalapril numerisch höher (19 versus 10 Patienten) - der Unterschied zwischen beiden Gruppen war jedoch nicht signifikant.

Literatur
Bildnachweise