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30.04.2015 | Nachrichten | Onlineartikel

CUPID-Studie enttäuscht

Herzinsuffizienz: Rückschlag für die kardiale Gentherapie

Autor:
Peter Overbeck

Mit der kardialen Gentherapie ist die Hoffnung verbunden, die Behandlung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz weiter verbessern zu können. Diese Hoffnung wird jetzt durch den enttäuschenden Ausgang einer randomisierten kontrollierten Studie gedämpft.

Die kardiale Gentherapie bei Herzinsuffizienz basiert auf dem Konzept, dass es bei dieser Erkrankung Schlüsseldefekte auf molekularer Ebene gibt, die sich gentherapeutisch beheben lassen. So wird davon ausgegangen, dass etwa Veränderungen des Kalziumstoffwechsels in Kardiomyozyten von zentraler Bedeutung in der Pathogenese der Herzinsuffizienz sind.

SERCA2a als kardiale Zielstruktur

Als eine mögliche molekulare Zielstruktur für die kardiale Gentherapie ist in diesem Zusammenhang die Sarkoplasmatische Ca2+-ATPase (SERCA2a) identifiziert worden. Dabei handelt es sich um ein Protein, das in der Membran des Sarkoplasmatischen Reticulums (SR) lokalisiert ist. Seine Funktion besteht darin, Kalziumionen während der Diastole aus dem Zytoplasma in das SR zurückzutransportieren, um den zellinternen Kalziumspeicher wieder aufzufüllen.

Bei Herzinsuffizienz sind Expression und Aktivität von SERCA2a eingeschränkt. Infolgedessen werden weniger Kalziumionen in des SR rücktransportiert, was negative Auswirkungen auf die kontraktile Myokardfunktion hat.

Verminderte Expression gentherapeutisch ausgleichen

Daraus ist das Konzept abgeleitet worden, die verminderte Expression und Aktivität von SERCA2a durch eine gentherapeutisch herbeigeführte Überexpression dieses Proteins in Myokardzellen zu kompensieren. Dazu müssen entsprechende DNA-Sequenzen als Träger der therapeutischen Information in die Zielzellen eingebracht werden. Dies geschieht mithilfe von viralen Vektoren, vor allem Adenoviren oder Adeno-assoziierte Viren (AAV). AAV werden von den Zielzellen aufgenommen und gelangen dann in den Zellkern, wo die therapeutische DNA freigesetzt wird (Transfektion).

Das US-Unternehmen Celladon in San Diego hat eine kardiale AAV/SERCA2a-Gentherapie (Mydicar) entwickelt, die sich zunächst in tierexperimentellen Untersuchungen als vielversprechend erwiesen hat. In einer ersten klinischen Studie (CUPID-Studie Phase IIa) bei 39 Patienten mit fortgeschrittener Linksherzinsuffizienz konnte die Sicherheit des Vektors und sowie der Applikation (intrakoronare Infusion) von AAV-SERCA2a bestätigt werden. Auch fanden sich Anhaltpunkte für eine mögliche Verbesserung von symptomatischen und funktionellen Parametern.

CUPID-Studie verfehlt klar ihr Ziel

In einer randomisierten placebokontrollierten Folgestudie (CUPID Phase IIb) ist die Gentherapie mittels AAV-SERCA2a dann bei 250 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) und erniedrigter linksventrikulärer Auswurffraktion (unter 35 Prozent) auf Wirksamkeit und Sicherheit geprüft worden. Wie Celladon jetzt in einer Pressemitteilung wissen lässt, hat diese Studie ihr Ziel klar verfehlt.

Studienhypothese war, dass die kardiale Gentherapie Herzinsuffizienz-bezogene Klinikeinweisungen und wegen Krankheitsverschlechterung nötige ambulante Behandlungen (primärer kombinierter Endpunkt) signifikant verringern würde. Dieser Nachweis konnte nicht erbracht werden. Auch bezüglich sekundärer Endpunkte wie Tod, Bedarf an mechanische Kreislaufunterstützung , NYHA-Klasse oder Herztransplantation wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Gentherapie- und Placebogruppe beobachtet.

Ist S100A1 ein besseres Target?

Auch deutsche Forscher arbeiten derzeit an der Weiterentwicklung der kardialen Gentherapie. Die Heidelberger Arbeitsgruppe um Professor Patrick Most ist dabei auf S100A1 fokussiert. S100A1 ist ein Ca2+-Sensor-Protein, das bei Herzinsuffizienz ebenso wie SERCA2a von Kardiomyozyten vermindert exprimiert wird.

Die Gruppe hat ein neues Gentherapieprodukt namens AAV-S100A1 entwickelt, das selektiv den Mangel an S100A1 im Herzen ausgleichen soll. In experimentellen Studien war auch dieser Ansatz erfolgreich. Die erste Studie am Menschen wird für 2016 erwartet.  

Literatur