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08.11.2015 | Nachrichten | Onlineartikel

Neuartiger Wirkansatz

Herzinsuffizienz: sGC-Stimulator bleibt Wirkungsnachweis (vorerst) schuldig

Autor:
Peter Overbeck

Ein in der Theorie vielversprechender Behandlungsansatz bei Herzinsuffizienz hat die Erwartungen praktisch nicht einlösen können: Der Wirkstoff Vericiguat, ein Aktivator der löslichen Guanylatzyklase (sGC), verfehlte in einer neue Studie das gesteckte Ziel. Doch es bleibt ein Hoffnungsschimmer.

Vericiguat ist ein neuartiger Wirkstoff, der vom Unternehmen Bayer in Phase-II-Studien speziell für eine mögliche Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz klinisch entwickelt wird. Bayer ist dafür eine strategische Kooperation mit dem US-Pharmaunternehmen Merck (in Deutschland: MSD) eingegangen.

Ansatz an wichtigem Signalweg

Wie der bei pulmonaler Hypertonie bereits therapeutisch erfolgreich genutzte Wirkstoff Riociguat stimuliert auch Vericiguat die Aktivität des Enzyms lösliche Guanylatzyklase (sGC) und verstärkt so die Produktion des Signalmoleküls cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP).
Bei Herzinsuffizienz wird die durch Stickstoffmonoxid (NO) aktivierte sGC und somit auch die cGMP-Synthese infolge der eingeschränkten NO-Bioverfügbarkeit nicht mehr ausreichend stimuliert – mit ungünstigen Konsequenzen etwa für die Gefäßfunktion (Vasodilatation). Die Annahme, das sich eine Behebung dieses Defizits durch einen oralen sGC-Stimulator wie Vericguat bei Herzinsuffizienz klinisch günstig auswirken könnte, liegt deshalb nahe.

Prüfung im SOCRATES-Programm

Im Fokus der Ende November 2013 gestarteten Phase II Studie SOCATES REDUCED standen Verträglichkeit und optimale Dosierung von Vericiguat bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz (Auswurffraktion < 45 Prozent) und Anzeichen für eine klinische Verschlechterung (Klinikeinweisung oder i.v.-Diuretika). Die Ergebnisse hat Studienleiter Dr. Mihai Gheorghiade aus Chicago bei Kongress der American Heart Association in Orlando vorgestellt, sie sind zeitgleich im Fachblatt JAMA publiziert worden.

Primären Studienendpunkt zwar verfehlt …

In SOCRATES REDUCED sind 456 Patienten rekrutiert und einer von fünf Gruppen zugeteilt worden, in denen sie additiv zur Standardtherapie entweder Vericiguat – zur Anwendung kamen vier Dosisregime (1,25 mg bis maximal 10 mg einmal täglich) – oder Placebo erhielten.

Primärer Studienendpunkt waren Veränderungen des Biomarkers NT-proBNP nach 12 Wochen im Vergleich zu den Ausgangswerten. Die primäre Analyse auf Basis gepoolter Daten der drei Gruppen mit den höchsten Vericiguat-Dosen ergab diesbezüglich keinen signifikanten Unterschied zwischen sGC-Stimulator und Placebo, berichtete Gheorghiade . Die Verträglichkeit erwies sich als gut, ungünstige Veränderungen von  Blutdruck, Herzfrequenz, Nierenfunktion oder Troponin-Spiegel wurden nicht beobachtet.

… aber es gibt noch Hoffnung

Mit diesem in puncto Wirksamkeit enttäuschenden Ergebnis ist der neue Therapieansatz jedoch noch nicht der grundsätzlichen Wirkungslosigkeit überführt worden. Denn einer exploratorischen Analyse zufolge spiegelte sich in der NT-proBNP-Veränderungen unter Vericiguat eine Dosis-Wirkung-Beziehung wider. Zumindest in der mit 10 mg Vericiguat täglich behandelten Gruppe war eine signifikante Reduktion der NT-proBNP-Spiegel als möglicher Hinweis auf einen reduzierten linksventrikulären Füllungsdruck und eine bessere Herzfunktion zu verzeichnen.

In geplanten größeren Phase-III-Studien muss sich nun erweisen, ob diese exploratorische Analyse die richtige Richtung vorgibt, wie aus der sGC-Stimulierung mit Vericiguat doch noch ein erfolgreicher Therapieansatz bei Herzinsuffizienz werden könnte.

Im Übrigen verspricht man sich von diesem Therapieansatz auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Auswurffraktion ( „diastolische“ Herzinsuffizienz) einen möglichen Nutzen, was derzeit in der Studie SOCRATES PRESERVED geprüft wird.

Literatur