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03.03.2015 | Nachrichten | Onlineartikel

Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor

Herzinsuffizienz: Wenn LCZ696 mit Placebo verglichen worden wäre

Autor:
Peter Overbeck

Der neue Wirkstoff CZ696 hat sich bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der PARADIGM-HF-Studie dem ACE-Hemmer Enalapril als klinisch deutlich überlegen erwiesen. Wie würde LCZ696 wohl im Vergleich mit Placebo dastehen? PARADIGM-HF-Autoren haben versucht, darauf eine Antwort zu geben.

LCZ696 ist ein dual wirksamer Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI), der sowohl aus dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan als auch dem Neprilysin-Hemmer Sacubitril besteht. Neprilysin ist ein Enzym, welches endogene vasoaktive Peptide abbaut. Seine Hemmung verstärkt umgekehrt die Aktivität dieser Peptide, die unter anderem natriuretische, vasodilatierende und wohl auch antifibrotische Wirkeigenschaften besitzen.

In der Studie PARADIGM-HF ist die Wirksamkeit von LCZ696 bei 8.442 Patienten mit Herzinsuffizienz auf Basis einer erniedrigten linksventrikulärer Auswurffraktion (im Schnitt: 29 Prozent) geprüft worden. Aus ethischen Gründen verbot sich ein Vergleich mit Placebo.

Statt dessen sind die Studienteilnehmer additiv zur bestmöglichen Standardtherapie mehr als zwei Jahre lang (im Median 27 Monate) entweder mit LCZ696 (200 mg zweimal täglich) oder mit dem ACE-Hemmer Enalapril (10 mg zweimal täglich) als aktiver Referenzsubstanz behandelt worden. Schließlich hatte Enalapril schon vor mehr als 20 Jahren in einer placebokontrollierten Studie (SOLVD) unter Beweis gestellt, dass sich damit die Mortalität bei Herzinsuffizienz signifikant verringern lässt.

Klare Überlegenheit von LCZ696

PARADIGM-HF brachte eine klare Überlegenheit von LCZ696 im Vergleich zur Referenzsubstanz Enalapril zum Vorschein:

  • Kardiovaskuläre Todesfälle und durch Herzinsuffizienz bedingte Klinikeinweisungen (primärer Endpunkt) wurden durch LCZ696 signifikant um 20 Prozent reduziert (Inzidenzraten: 21,8 versus 26,5 Prozent).
  • Die Gesamtsterberate war im LCZ696-Arm signifikant um 16 Prozent niedriger als im Enalapril-Arm der Studie (17,0 versus 19,8 Prozent).
  • Die Rate für die kardiovaskuläre Mortalität war unter LCZ696 signifikant um 20 Prozent niedriger als unter Enalapril (13,3 versus 16,5 Prozent).
  • Und auch Klinikeinweisungen infolge sich verschlechternder Herzinsuffizienz wurde signifikant um 21 Prozent verringert (12,8 versus 15,6 Prozent).

Wie hätten die Resultate wohl ausgesehen, wenn LCZ696 direkt mit Placebo statt mit Enalapril verglichen worden wäre? Eine internationale Gruppe von PARADIGM-HF-Autoren um Dr. John McMurray aus Glasgow hat versucht, dies in einer „putativen“ Placebo-Analyse, die auf einem indirekten Vergleich mit historischen Kontrollen aus zwei placebokontrollierten Herzinsuffizienz-Studien gründet, herauszufinden.

SOLVD-T und CHARM als Referenzstudien

Als Referenzstudie für den Vergleich eines ACE-Hemmer mit Placebo bei Herzinsuffizienz diente den Untersuchern die 1991 publizierte SOLVD-T-Studie zur Wirksamkeit von Enalapril.

Als Referenzstudie für den Vergleich eines AT1-Rezeptorantagonisten mit Placebo wählten sie die 2003 veröffentlichte Studie CHARM Alternative mit Candesartan als Prüfsubstanz.

Kardiovaskulärer Mortalität um 34 Prozent gesenkt

Auf Basis der SOLVD-T-Studie ergab der Vergleich mit „mutmaßlichem“ Placebo (putative placebo) für LCZ696 eine relative Risikoreduktion um 43 Prozent für den primären Endpunkt. Die Rate für die kardiovaskuläre Mortalität wurde dabei um 34 Prozent und die Rate für Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz um 49 Prozent verringert.

Auf Basis der CHARM-Studie wurden relative Risikoreduktionen um 39 Prozent (kombinierter Endpunkt), um 32 Prozent (kardiovaskuläre Mortalität) und um 46 Prozent (Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz) errechnet.

Wie glaubwürdig ist die Analyse?

Indirekte Vergleiche haben aber bekanntlich Tücken. Inwieweit ihnen zu trauen ist, hängt vor allem davon ab, ob in den verglichenen Kollektiven gleiche Bedingungen herrschten. Davon ist bei zwei Jahrzehnte auseinander liegenden Studien nicht unbedingt auszugehen.

Die Autoren der „putativen“ Placebo-Analyse schätzen die Voraussetzungen für den indirekten Vergleich allerdings als gut ein. Die Patientenkollektive in SOLVD-T und PARADIGM-HF seien sich ähnlicher gewesen, als angesichts des großen Zeitabstands zu erwarten war. Mit Enalapril sei in beiden Studien dieselbe Referenzsubstanz verwendet worden, zudem sei der Unterschied bei der damit jeweils im Schnitt erreichten täglichen Dosis relativ gering gewesen. Auch in ihren Endpunkten seien die Studien vergleichbar gewesen.

Unterschiede gab es allerdings in Hinblick auf die Basismedikation. So waren Betablocker und vermutlich auch Aldosteron-Antagonisten in PARADIGN-HF häufiger Bestandteil der Basistherapie als in den früheren Studien.

Literatur

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