Nachrichten 02.06.2020

Empagliflozin bei Herzinsuffizienz: Diuretikum der besonderen Art?

Wie ist der klinische Nutzen von Empagliflozin bei Herzinsuffizienz mechanistisch zu erklären? Einer neuen  Studie zufolge zeichnet sich der SGLT2-Hemmer durch ein vorteilhaftes diuretisches Wirkprofil aus, das günstige Effekte auf den Volumenstatus der Patienten verspricht.

Der als Antidiabetikum entwickelte SGLT2-Hemmer Empagliflozin war bekanntlich der erste Vertreter dieser Wirkstoffklasse, der in einer großen Studie (EMPA-REG-OUTCOMES) den Nachweis erbracht hat, dass sich damit bei Risikopatienten mit Typ-2-Diabetes die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse signifikant verringern lässt.

Inzwischen mehren sich die Belege dafür, dass SGLT2-Hemmer unabhängig von ihrer blutzuckersenkenden Wirkung vor allem bei Patienten mit Herzinsuffizienz – auch bei solchen ohne Diabetes – klinisch von Vorteil sind. Unklar ist aber nach wie vor, welche Wirkmechanismen dabei der prognoseverbessernden Wirkung von SGLT2-Hemmern zugrunde liegen.

Diurese ins Visier genommen

US-Forscher haben nun in einer randomisierten placebokontrollierten Cross-over-Studie bei diabetischen Patienten mit Herzinsuffizienz speziell die mögliche diuretische Wirkung von Empagliflozin genauer unter die Lupe genommen. Sie kommen zu dem Ergebnis, dass der SGLT2-Hemmer bei diesen Patienten vor allem in Kombination mit Schleifendiuretika eine anhaltende Diurese bewirkte, die wiederum Verbesserungen bezüglich des Plasmavolumens zur Folge hatte. Bemerkenswert ist, dass dabei keine etwa von Diuretika des Thiazid-Typs bekannten Nachteile wie Kaliumverluste oder neurohumorale Aktivierung in Kauf zu nehmen waren.

An der Studie der US-Forschergruppe um Dr. Jeffrey M. Testani von der Yale University in New Haven waren 20 Probanden mit Diabetes und manifester stabiler Herzinsuffizienz (darunter 45% mit reduzierter Auswurffraktion) beteiligt. Nach verblindeter Einnahme von Empagliflozin (10 mg) oder Placebo wurden bei ihnen jeweils über sechs Stunden diverse, der Klärung möglicher diuretischer und kardiorenaler Effekte dienende Messungen etwa von fraktioneller Natriumexkretion, Neurohormonen oder Plasmavolumen vorgenommen. Nach 14 Tagen wurden diese Messungen wiederholt.

Nach einer zweiwöchigen Auswaschphase wurden die Teilnehmer dann der jeweils anderen Therapie zugeteilt (Cross over) und nach dem gleichen Studienprotokoll erneut zweimal im Abstand von 14 Tagen untersucht. Da die Teilnehmer studienunabhängig Schleifendiuretika in hoher Dosierung (im Mittel 244 mg Furosemid-Äquivalent) eingenommen hatten, ging man bei ihnen von einer bestehenden Diuretikaresistenz aus.

Anhaltende Natriurese durch Empagliflozin

Testani und seine Kollegen kamen bei der Analyse ihrer Messergebnisse zu folgenden Ergebnissen:

  • Als Monotherapie verstärkte Empagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Herzinsuffizienz die Natriurese in moderater Weise. In Kombination mit Schleifendiuretika hatte der SGLT2-Hemmer einen klinisch bedeutsamen, synergistischen natriuretischen Effekt.
  • Im Unterschied zu herkömmlichen Diuretika wie Thiazide kam es im Zuge der Natriurese zu keiner Zunahme der Kalium-Exkretion, gleichzeitig wurden die Magnesium-Plasmaspiegel erhöht, während  die Harnsäure-Spiegel abnahmen.
  • Triebkraft für den natriuretischen Effekt von Empagliflozin war nicht der Glukosegehalt im Urin. Dies spricht nach Ansicht der Studienautoren für einen direkten natriuretischen Effekt und gegen eine passive „osmotische“ Diurese.
  • Der synergistische natriuretische Effekt hielt über die Dauer der 14-tägigen Studienperiode an und führte in dieser Zeit zu einer Abnahme des Blut- und Plasmavolumens.
  • Im Unterschied zum glukosurischen Effekt stand der natriuretischen Effekt von Empagliflozin in keiner engen Beziehung zum Grad der renalen Dysfunktion (gemessen an der Höhe der GRF).
  • Die Reduktion des intravaskulären Volumens ging nicht auf Kosten einer signifikanten neurohumoralen Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) oder des sympathischen Nervensystems.

Nach Ansicht der Forschergruppe um Testani liefert die aktuelle Studie Evidenz dafür, dass Empagliflozin als ein „Schleifendiuretikum-Adjuvans mit klinisch signifikantem Effekt auf die Natriurese funktioniert“, gepaart mit einem anscheinend „exzellenten Sicherheitsprofil“ im Hinblick auf neurohumorale und renale Effekte sowie Elektrolyteveränderungen.

Als Limitierungen der Studie führen sie unter anderen die geringe Probandenzahl sowie die Tatsache an, dass nur Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz und Typ-2-Diabetes beteiligt waren. Ob sich die Ergebnisse bei Patienten ohne Diabetes oder solchen mit dekompensierter Herzinsuffizienz reproduzieren lassen, müsse nun in weiteren Studien untersucht werden.

Literatur

Griffin M. et al.: Empagliflozin in Heart Failure: Diuretic and Cardio-Renal Effects. Circulation 2020, online 15. Mai. 0.1161/CIRCULATIONAHA.120.045691

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