Mit dem SGLT2-Hemmer Empagliflozin scheint nun endlich die lang ersehnte Therapiemöglichkeit gefunden worden zu sein, mit der sich der klinische Krankheitsverlauf bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion zum Vorteil der Patienten verändern lässt.

Die jetzt beim ESC-Kongress präsentierten Ergebnisse der EMPEROR-Preserved-Studie signalisieren einen Wandel in der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz des HFpEF-Phänotyps (Heart Failure with preserved Ejection Fraction). Bisher gab es für diese große Patientengruppe – anders als bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (HFrEF) – praktisch keine gesicherten Therapieoptionen, um klinischen Ereignissen wie Tod oder Krankenhausaufenthalte wirksam vorzubeugen. Das könnte sich nun ändern.

Risikoreduktion um 21% beim primären Endpunkt

Denn die EMPEROR-Preserved-Studie hat gezeigt, dass eine Behandlung mit Empagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz und linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) >40% im Follow-up-Zeitraum (im Median 26,2 Monate) der Studie

• das Risiko für Todesfälle und Klinikaufenthalte wegen sich verschlechternder Herzinsuffizienz (primärer kombinierter Endpunkt) signifikant um 21% im Vergleich zu Placebo verringerte (Inzidenz: 13,8% vs. 17,1%; Hazard Ratio, HR: 0,79; 95%-KI: 0,69–0,90; p<0,001).
• Triebkraft für den Unterschied war eine signifikante relative Reduktion von Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz um 29% durch Empagliflozin (8,6% vs. 11,8%; HR: 0,71; 95%-KI: 0,60 – 0,83).
• Im Hinblick auf die kardiovaskuläre Mortalität zeigte sich eine nicht signifikante relative Risikoreduktion um 9% durch den SGLT2-Hemmer (7,3% vs. 8,2%; HR: 0,91; 95%-KI: 0,76 – 1,09).
• Die Gesamtrate aller (ersten sowie wiederholten) Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz (erster sekundärer Endpunkt) wurde im Vergleich zu Placebo relativ um 27% verringert (407 vs. 541 Ereignisse; HR: 0,73; 95%-KI: 0,61–0,88; p<0,001).
• Der gezeigte Nutzen von Empagliflozin war unabhängig von der Höhe der LVEF (<50%, 50%–59% oder ≥60%) sowie davon, ob bei den Studienteilnehmern ein Typ-2-Diabetes bestand oder nicht.
• Auch bei einem sekundären renalen Studienendpunkt (Rate der eGRF-Abnahme) ergab sich ein signifikanter Vorteil zugunsten der Empagliflozin-Behandlung (–1,25 vs. –2,62 ml/min/1,73 m²/Jahr; p<0,0001).

Vorteile der Therapie mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo wurden im Übrigen auch in Bezug auf Parameter wie Lebensqualität, NYHA-Klasse, HbA1c, NT-proBNP-Werte, Körpergewicht und Blutdruckwerte beobachtet. Über das positive Studienergebnis im Hinblick auf den primären Studienendpunkt hatten die Studiensponsoren per Pressemitteilung schon im Vorfeld des ESC-Kongresses in knapper Form informiert.

Potenzial für eine neue Standardtherapie

Studienleiter Prof. Stefan Anker von der Charité Berlin, der die zeitgleich im „New England Journal of Medicine“ publizierte Studie in einer „Hot Line“-Sitzung beim virtuellen ESC-Kongress 2021 präsentierte, sprach mit Hinweis auf den gezeigten Unterschied bei primären Studienendpunkt von einem „klinisch bedeutsamen Effekt“ von Empagliflozin.

Nach seiner Einschätzung ist EMPEROR-Preserved die erste Studie, die einen eindeutigen Nutzen („unequivocal benefits“) einer medikamentösen Therapie bezüglich schwerwiegender Herzinsuffizienz-Ereignisse bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Auswurffraktion unter Beweis gestellt hat. Empagliflozin habe das Potenzial, eine neue Standardtherapie für diese Patienten zu werden, für die es gegenwärtig wenig Therapiemöglichkeiten gebe.

In die EMPEROR-Preserved-Studie waren an mehr als 600 Zentren in 23 Ländern insgesamt 5.988 symptomatische Patienten (Durchschnittsalter: 72 Jahre) mit HFpEF (LVEF >40%) mit und ohne Typ-2-Diabetes aufgenommen worden. Der Anteil an Patienten mit Diabetes betrug 49%.

Im Mittel lag die LVEF der Studienteilnehmer bei 54%. Bedingungen für eine Studienteilnahme waren unter anderem erhöhte NTproBNP-Werte, Anzeichen für strukturelle Herzveränderungen oder Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte.

Bei den Studienteilnehmern war nach Zufallszuteilung eine Behandlung mit Empagliflozin (10 mg einmal täglich, n=2.997) oder Placebo (n=2.991) additiv zur üblichen Therapie initiiert worden.

Dass Empagliflozin die Inzidenz klinischer Ereignisse auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz des HFrEF-Typs unabhängig vom Diabetes-Status signifikant reduziert, hat bereits die beim letztjährigen ESC-Kongress 2020 vorgestellte EMPEROR-Reduced-Studie gezeigt.

Was die EMPEROR-Pooled-Analyse ergeben hat

Beim ESC-Kongress ist auch eine Analyse gepoolter Daten von insgesamt 9.718 Teilnehmern der beiden ähnlich angelegten „Schwester”-Studien EMPEROR-Reduced und EMPEROR-Preserved vorgestellt worden.

Die Studien unterscheiden sich im Wesentlichen dadurch, dass die LVEF der Teilnehmer, die alle eine Herzinsuffizienz mit oder ohne Diabetes aufwiesen, in EMPEROR-Reduced im Bereich unter 40%, in EMPEROR-Preserved dagegen im Bereich über 40% lag. Analysiert wurde der Effekt von Empagliflozin auf Herzinsuffizienz-Ereignisse und renale Komplikationen über die gesamte Bandbreite der LVEF-Werte. Prof. Milton Packer vom Baylor Heart and Vascular Institute in Houston hat die Ergebnisse in der gleichen „Hot Line“-Sitzung präsentiert.

Diskrepanz bei den renalen Effekten

Eine relativ konsistente Reduktion von Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz um rund 30% durch Empagliflozin war im gesamten LVEF-Spektrum zwischen niedrigen (<25%) und höheren LVEF-Werten (<65%) zu beobachten, berichtete Packer. Mit zunehmend höheren LVEF-Werten schwächte sich der Effekt auf entsprechende Herzinsuffizienz-Ereignisse allerdings deutlich ab – eine Beobachtung, die auch schon in anderen Studien wie PARAGON-HF bei Patienten mit HFpEF gemacht wurde. Bei Patienten mit LVEF-Werten im Bereich zwischen 40% und 65% sei der Effekt von Empagliflozin auf Herzinsuffizienz-Ereignisse stärker gewesen als der von Sacubitril/Valsartan in der PARAGON-HF-Studie, berichtete Packer.

Bezüglich der renalen Wirkung von Empagliflozin unterschieden sich dagegen beide EMPEROR-Studien. Maßgeblicher Endpunkt war hier eine Kombination aus anhaltender eGRF-Abnahme um mehr als 40% oder auf < 10 – 15 ml/min/1,73m² oder ein terminales Nierenversagen (Dialyse/Nierentransplantation). Während Empagliflozin in EMPEROR-Reduced das Risiko für diesen renalen Endpunkt signifikant reduzierte (HR: 0,51; 95%-KI: 0,33–0,79), zeigte sich in EMPEROR-Preserved kein entsprechender Effekt (HR: 0,95; 95%-KI: 0,73–1,24) – obwohl ja bezüglich der eGRF-Abnahmerate ein signifikanter Vorteil zugunsten von Empagliflozin bestand. Die Höhe der LVEF scheine demnach den Effekt vom Empagliflozin auf schwerwiegende renale Ereignisse beeinflusst zu haben, so Packer.